中山大学最新发文：揭示抑制肿瘤转移和侵袭的新策略

近日，中山大学研究学者在期刊《Clinical and Translational Medicine》上发表题为“FTO up-regulation induced by MYC suppresses tumour progression in Epstein‒Barr virus-associated gastric cancer”的研究论文，研究揭示了FTO-FOS-IGF2BP1/2作为GC转移预测前瞻性生物标志物组合的意义，并从表观遗传学的角度阐明了EBVaGC转移减少的调控机制。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1505

研究背景

 01 

胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症死亡的第四大原因。考虑到GC的组织学异质性，癌症基因组图谱（TCGA），根据分子分类将其分为四个亚型，其中一种不同的分子亚型，即Epstein-u2012Barr病毒相关性胃癌（EBVaGC），因GC细胞中的EBV感染而命名，约占所有GC病例的9%。EBV，也称为人类疱疹病毒，在人群中广泛传播，超过90%的成年人建立终身潜伏感染。EBVaGC 属于潜伏期 I 和潜伏期 II，组成型表达潜伏基因产物，如 EBV 编码的小 RNA （EBER）、EBV 核抗原 1 （EBNA1） 和潜伏膜蛋白 2A （LMP2A）。此外，EBVaGC通常表现出PIK3CA突变、DNA高甲基化、JAK2、PD-L1和PD-L2基因扩增等分子特征，EBVaGC的临床病理特征为男性优势和近端胃易感性。更重要的是，与EBV阴性GC（EBVnGC）患者相比，感染者的淋巴结转移发生率往往显著降低，临床预后良好。因此，探索EBV感染后GC转移频率降低的潜在机制将为GC治疗提供新的治疗靶点，并可能有利于GC患者的预后预测。

研究进展

 02 

多项研究表明，EBVnGC的转移潜力明显强于EBVaGC。如上所述，FTO在体外和体内均明显抑制EBVaGC转移，但在EBVnGC细胞中表达较低。值得注意的是，在EBVnGC细胞中，我们发现FTO的异位表达抑制了细胞迁移、侵袭和伤口愈合率（图8A-D），而FTO耗竭后EMT标记基因的蛋白质水平进一步增加（图8E）。此外，FOS敲低有望成功抑制EBVnGC细胞的迁移能力（图8F，G）。总之，这些数据表明EBVnGC中存在FTO/FOS m6A调控轴，这可能为我们提供潜在的GC治疗和预后靶点。

FTO/FOS m6A 调节轴也存在于 EBVnGC 细胞中

研究结果

 03 

综上所述，本研究基于EBVaGC中异常m6A修饰的FTO的肿瘤抑制作用及其下游调控机制，发现FTO-FOS-IGF2BP1/2信号通路以m6A依赖性方式延缓恶性进展。此外，我们发现MYC在EBV感染的情况下诱导FTO表达，这是EBVaGC中较低的转移率的原因。此外，可以将 FTO-FOS-IGF2BP1/2 轴作为生物标志物扩展到所有 GC 患者，无论其 EBV 感染状态如何，并且检测该生物标志物组合的表达可以预测 GC 患者的预后。然而，我们的研究存在一些局限性。FTO-FOS-IGF2BP1/2-m6A的调控模式是解释EBVaGC转移下降的机制之一，FTO的其他潜在下游靶基因有待进一步验证。总的来说，FTO-FOS-IGF2BP1/2通路为GC患者提供了一种有前途的治疗策略，我们将在未来重点探索（图8H）。

这项工作中基本机制的工作模型。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1505

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。