中山大学再发文：发现促进结直肠癌肝转移的调控新机制

近日，中山大学潘志忠、林俊忠及周驰共同在《Molecular Cancer》发表了题为“A positive feedback circuit driven by m6A-modified circular RNA facilitates colorectal cancer liver metastasis”的研究论文，该研究证明，由m6A修饰的环状RNA驱动的正反馈回路促进结直肠癌肝转移。Circ-YAP在伴有肝转移的结直肠癌中显著上调，与预后不良相关。Circ-YAP促进CRC细胞在体外的迁移和侵袭，并促进患者源性异种移植(PDX)模型体内的肝转移。该研究揭示了circ-YAP编码的一个以前未被表征的癌蛋白，这意味着一个有希望的结直肠癌肝转移患者的生物标志物和治疗靶点。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01848-1

研究背景

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结直肠癌(CRC)是消化道最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别位居所有恶性肿瘤的第3位和第2位。肿瘤转移是CRC患者死亡的主要原因，临床上约45-60%的CRC患者发生肝转移。90%以上的肝转移瘤无法初始切除，未经手术治疗的CRC肝转移患者的中位生存时间仅为6.9个月，5年生存率不足5%。因此，破译CRC肝转移的机制，发现新的治疗靶点、预防和干预转移，提高患者生存率具有重要的临床意义。

环状RNA (Circular RNA, circRNA)是一类特殊的内源性RNA分子，具有共价闭环结构，没有传统的5′端“帽状结构”和3′端聚A尾部。一些circRNA被确定为预测疾病进展和预后的可用生物标志物。最近的一些证据表明circRNA能够被翻译成功能性肽。此外，circRNAs编码的截断蛋白如E-Cad-254aa和ARHGAP35-1289aa分别被报道在胶质瘤和肝细胞癌中发挥关键作用。迄今为止，只有少数这些隐藏在环状RNAs中的小内源性蛋白被表征，绝大多数的功能相关性尚未被发现。

研究进展

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为了鉴定在结直肠癌肝转移中具有翻译活性的关键环状RNA，研究人员分析了环状RNA微阵列和核糖体新生链复合物结合RNA测序数据。此外，GSEA富集分析表明，环状YAP与肝特异性基因集密切相关。接下来，研究人员检测了新鲜冷冻组织中环状YAP的表达。qRT-PCR和FISH检测结果显示，circ-YAP主要位于细胞质中。为了进一步探讨circ-YAP的临床相关性，研究人员收集了石蜡包埋组织，并使用ISH检测了circ-YAP的表达。总之，数据表明，circ-YAP是一种真正的circRNA，可能被用作CRC肝转移的有前途的指标和预后标志物。

CRC肝转移组织中circ-YAP的鉴定

为了研究circ-YAP的生物学功能，研究人员使用CRISPR/Cas13d技术沉默circ-YAP。接下来，研究人员在circ-YAP低表达的CRC细胞中过表达circ-YAP，结果显示circ-YAP过表达后细胞迁移和侵袭能力显著增强。然而，CCK-8实验显示，circ-YAP的操作不影响细胞活力。研究人员还通过脾内注射TC71细胞建立了实验性肝转移模型，结果表明circ-YAP敲低可减轻肝转移负担。此外，研究人员对CDX2(一种肠道特异性核转录因子)进行免疫组化染色，结果表明转移的细胞确实是CRC细胞，但不是肝细胞或免疫细胞。总之，这些数据表明circ-YAP在结直肠癌细胞侵袭性和肝转移中起着至关重要的作用。

circ-YAP沉默可减轻结直肠癌肝转移负荷

研究结论

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综上，本研究揭示了circ-YAP编码的一个以前未被表征的癌蛋白，这意味着一个有希望的结直肠癌肝转移患者的生物标志物和治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01848-1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。