联合治疗！中山大学研究团队揭示结直肠癌发病机制和潜在治疗策略

1月3日，中山大学研究团队在期刊《Cell Reports》上在线发表题为“NEIL1 drives the initiation of colorectal cancer through transcriptional regulation of COL17A1”的研究论文，研究人员确定NEIL1是Trunc-APC下游的响应氧化应激的功能蛋白。此外，研究人员揭示了NEIL1通过与SATB2/c-Myc/RNAPII形成转录复合物来增强COL17A1的表达和CRC细胞的细胞因子产生，从而推动CRC的发展。这条已建立的通路为致癌诱导剂（如氧化应激、APC基因突变、炎症）和CRC起始之间提供了联系，为CRC发病机制中的DNA修复基因和潜在治疗提供了新的思路。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01665-0

研究背景

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结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是导致癌症死亡的第二大原因。DNA修复途径的缺陷与CRC发病密切相关。错配修复（MMR）基因的表观遗传沉默或突变可能导致CRC中的微卫星不稳定性（MSI）。除MMR外，还有至少四种主要的DNA损伤修复途径：碱基切除修复（BER）修复碱基损伤和单链断裂，核苷酸切除修复（NER）修复体积庞大的DNA加合物，同源重组（HR）或非同源末端连接（NHEJ）修复双链断裂，以及DNA交联修复。

活性氧（ROS）是细胞呼吸产生的内源性物质或外源性来源的物质，是DNA损伤最常见的诱导因子之一。ROS引起的氧化性DNA损伤被认为是癌症的起始和进展的因素之一。此外，增加的氧化应激与结肠癌发展的进程高度相关，在疾病发展的早期阶段就可观察到结肠上皮细胞中氧化性损伤的DNA水平升高。氧化性损伤的DNA主要由碱基切除修复（BER）途径修复，该途径由DNA糖基化酶催化。

作为一种双功能的DNA糖基化酶，NEIL1催化损伤碱基的去除并切割新产生的缺失位点。此外，NEIL1在人类DNA糖基化酶中是独特的，因为它在S期特异性激活并参与复制相关修复。NEIL1还能够在双链DNA、泡状结构和单链DNA中切除碱基损伤，因此，在转录或复制过程中可能发挥重要的修复作用。

研究发现

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NEIL1在结直肠癌组织中高表达，并与较差的临床预后相关。将neil1基因敲除在小鼠中显著抑制了肿瘤发生并增强了CD8+T细胞在肠道肿瘤中的浸润。此外，NEIL1直接与SATB2/c-Myc形成复合物，增强COL17A1的转录，进而促进CRC细胞产生免疫抑制性细胞因子。NEIL1肽段能够抑制ApcMin/+小鼠的肠道肿瘤发生，并且靶向NEIL1与核因子κB（NF-κB）抑制剂联合治疗显示出对肿瘤生长的协同抑制效应。这些结果表明，联合靶向NEIL1和NF-κB可能是结直肠癌治疗的一种有前景的策略。

研究结果

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综上所述，研究人员确定NEIL1是Trunc-APC下游的响应氧化应激的功能蛋白。此外，研究人员揭示了NEIL1通过与SATB2/c-Myc/RNAPII形成转录复合物来增强COL17A1的表达和CRC细胞的细胞因子产生，从而推动CRC的发展。这条已建立的通路为致癌诱导剂（如氧化应激、APC基因突变、炎症）和CRC起始之间提供了联系，为CRC发病机制中的DNA修复基因和潜在治疗提供了新的思路。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01665-0

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。