【Nature子刊】 破解百年难题！研究发现尿液是黄色的潜在机理

2024年1月3日，美国国立卫生研究院江晓芳及马里兰大学Brantley Hall 共同在《Nature Microbiology》发表题为“BilR is a gut microbial enzyme that reduces bilirubin to urobilinogen”的研究论文，该研究发现BilR是一种肠道微生物来源的胆红素还原酶，可将胆红素还原为尿胆原（urobilinogen）。尿胆原会自发降解为尿胆素（urobilin）的分子，这就是我们所熟悉的黄色的由来。

https://www.nature.com/articles/s41564-023-01549-x

研究背景

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胆红素是血液降解途径的中间产物，通过肠-肝轴在人体生理中发挥重要作用。与胆汁中的其他有机分子(如胆固醇和胆汁酸)一起，二葡萄糖苷胆红素(结合胆红素)被分泌到肠道，在那里被排泄或重吸收。当二葡糖醛酸胆红素被人或细菌β -葡糖醛酸酶解离为未结合胆红素时，二葡糖醛酸胆红素很容易被重吸收进入肠肝循环，或者通过肠道微生物的还原反应进一步代谢为更易排泄的代谢物尿胆素原和固醇胆素原。胆红素的重吸收提高血清胆红素水平，而作为尿胆原和粪胆素原（stercobilinogen）在粪便和尿液中的排泄促进其清除，完成血红素降解途径。

肠道微生物胆红素减少的失调影响血清胆红素水平，这可能具有实质性的健康影响。在中等浓度下，胆红素是一种重要的抗氧化剂，具有潜在的健康益处。然而，血清胆红素浓度升高会产生毒性，导致黄疸，在极端情况下，导致核黄疸，这是胆红素引起的一种神经损伤。同样，尿胆红素原可以被重吸收，并与多种疾病有关，这突出了胆红素降低在多种代谢产物稳态中的关键作用。虽然胆红素肠肝循环对血清胆红素水平的重要性在20世纪60年代和70年代被提出，但它在很大程度上被低估，直到21世纪初的研究表明微生物胆红素代谢对大鼠血清胆红素水平的直接影响。

研究进展

 02 

尽管人们在125年前就发现尿胆素是尿液中的黄色色素，但产生尿胆素的酶仍然是个谜。虽然以前认为多种酶参与了胆红素的还原，但研究人员的研究结果支持单一酶将胆红素还原为尿胆红素原的发现。胆红素还原酶的鉴定使研究人员得以分析其在7,960个宏基因组中的丰度，表明胆红素减少是健康成人微生物组的核心特征，并且在新生儿黄疸发病率最高的时期，新生儿常缺失胆红素还原酶。

研究结果

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实验表明，胆红素还原酶可以将胆红素完全还原为尿胆原，并具有作用于多种底物的潜力，这一单酶在胆红素稳态中发挥核心作用。肝脏中UGT1A1酶结合血清胆红素(血红素降解的限速步骤)的能力有限，进一步凸显了这一过程的重要性。此外，结合胆红素被认为容易被肠道微生物解离，而微生物对结合胆红素的活性已被证明有限，这提示胆红素减少是决定血红素降解副产物重吸收或排泄程度的关键步骤。

确认bilR(S)胆红素还原酶活性

研究意义

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虽然胆红素还原酶的发现阐明了研究人员对血红素排泄的健康相关步骤的理解中的一个关键空白，但这一途径还有其他方面需要阐明。随着对胆红素降低的物种、基因和酶的了解，未来的研究可以集中在肠道微生物胆红素代谢对血清胆红素稳态的影响程度以及胆红素降低在健康和疾病中的作用。

健康个体和IBD患者宏基因组之间的差异突出了IBD中胆红素代谢的潜在破坏。IBD患者中胆红素降低菌的患病率降低，这使研究人员假设，在IBD患者中，胆红素代谢的破坏与先前确定的未结合的初级胆汁酸的增加可能导致在这些患者中观察到的胆红素钙胆结石的发生率增加。虽然这些结果表明胆红素代谢微生物在这些疾病中起作用，但在得出任何结论之前还需要更多的工作。研究人员的工作填补了长期存在的知识空白，提供了基础知识，将作为未来研究胆红素代谢在人类健康中的重要性的基础。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41564-023-01549-x

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。