清华大学王晓东院士团队最新综述：细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡

2024年1月4日，清华大学王晓东院士团队在《Molecular Cell》期刊上发表了题为：The biochemical pathways of apoptotic, necroptotic, pyroptotic, and ferroptotic cell death 的综述论文。这篇综述讨论了细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡，这些细胞死亡如何单独和相互连接地发挥作用，以执行特定的生理和病理功能。

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)01017-1#%20

细胞凋亡

 01 

细胞凋亡是第一个被确定的细胞调节性死亡形式，由细胞内的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-7 (caspase-3和caspase-7)进行，它们切割不同的细胞内底物，导致细胞收缩、染色质碎片化、膜起泡，并分解成被膜包裹的囊泡，称为凋亡小体。

此外，caspase-3通过裂解凝溶胶蛋白和Rho效应蛋白ROCKI，引起细胞骨架重组和凋亡泡的形成。它还通过切割XKR8促进磷脂酰丝氨酸(PS)暴露，并通过切割ATP11A、ATP11C和CDC50a促进磷脂翻转酶复合物因子失活。因此，含有细胞内容物和片段DNA的死亡细胞的凋亡小体暴露在外叶。这种暴露使巨噬细胞和邻近细胞能够识别非炎性吞噬细胞。

凋亡通路示意图

坏死性凋亡

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在相当长的一段时间内，细胞凋亡被认为是唯一形式的调节细胞死亡，而坏死被认为是不受调节的。然而，当1988年Laster等人发现TNF-α可诱导细胞凋亡和坏死时，这一想法受到了挑战。

这一发现提示坏死也可能通过特定的途径进行调节。随后，Holler等确定RIPK1是FAS诱导的坏死的关键成分。随后发现RIPK1激酶抑制剂necrostatin-1 (Nec-1)可特异性阻断死亡受体诱导的坏死，这进一步支持了发生调节性坏死的观点。这种类型的细胞死亡表现为细胞膜破裂，由于其坏死性和与caspase-8介导的凋亡通路有共同成分(RIPK1)的事实，被称为“坏死性凋亡”。

程序性坏死的关键信号蛋白结构域称为RIP同型相互作用基序(RHIM)。在死亡诱导因子诱导的程序性坏死中，RIPK1和RIPK3的RHIM结构域相互作用，引起RIPK3的磷酸化和激活，随后在其S357/T358(人源)位点磷酸化其底物混合谱系激酶结构域样假激酶(MLKL)。

坏死性凋亡信号通路概述

细胞焦亡

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细胞焦亡（Pyroptosis）起源于希腊语pyro，意思是“燃烧的死亡”。细胞焦亡最早出现在鼠伤寒沙门氏菌感染的巨噬细胞中，活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1 (caspase-1)后，引起巨噬细胞的坏死性死亡，并释放炎性细胞因子，包括白细胞介素(IL)-1β和IL-18。

细胞焦亡由PAMPs或宿主危险相关分子模式(DAMPs)诱导。这些PAMPs和DAMPs被模式识别受体PRRs(见下文)识别，生成称为炎症小体的caspase-1激活蛋白复合物。

目前已知的PRRs有7个成员，包括NLRP1、CARD8、NLRP3、NLRC4/NAIP、AIM2、Pyrin和NLRP6，它们形成了各自的炎症小体。其中，NLRP1和CARD8包含一个CARD域，通过CARD-CARD相互作用招募caspase-1。相反，含有PYD结构域的NLRP3、AIM2、NLRP6和pyrin会招募含有CARD和PYD的衔接蛋白ASC，然后ASC通过CARD-CARD相互作用招募caspase-1。

细胞焦亡通路概述

铁死亡

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氧对生命至关重要，但氧的消耗不可避免地导致ROS的产生，而ROS会损害蛋白质、脂质和核酸。为了防止这种损伤，生物有多个抗氧化系统来防御和修复在富氧环境中的氧化损伤。然而，当这些抗氧化系统受损时，积累的ROS可能会导致细胞死亡。铁死亡是一种氧化和铁依赖形式的调节性细胞死亡，由膜磷脂的多不饱和脂肪酸(PUFA)尾部的脂质过氧化引起。铁死亡受代谢调节，并与氨基酸和铁的吸收、储存、利用、外排和磷脂合成相关。

与细胞凋亡、坏死性凋亡和细胞焦亡不同，铁死亡是细胞抗氧化系统崩溃的结果，而细胞凋亡、坏死性凋亡和细胞焦亡在发育和免疫过程中发挥着不同的作用。铁死亡可能在不同器官的退行性疾病中发挥重要作用，并伴随氧化损伤，在肿瘤发生和发展过程中受到抑制。然而，铁死亡和可能由非生理刺激引起的其他形式的细胞死亡，仍然通过一个明确的细胞内生化程序来执行细胞死亡，该程序在多个水平上进行调节。

铁死亡的生化机制

展望

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我们对细胞死亡的调控最初仅限于细胞凋亡，因为参与调控细胞死亡的第一组基因与细胞凋亡相关。随着其他调控细胞死亡形式的分子机制的揭示，包括坏死性凋亡、焦亡和铁死亡，这一观点已经迅速扩大。细胞死亡机制的描述允许特定生物标志物识别组织中这些形式的细胞死亡，这对于探索细胞死亡的生理和病理作用至关重要。

重要的是，这些细胞死亡途径中组分和生化反应的识别允许在特定组织中产生细胞死亡缺陷的转基因小鼠模型和能够调节细胞死亡的小分子化合物。使用这些工具探索细胞死亡的生理和病理功能将为包括癌症、自身免疫性疾病和退行性疾病在内的疾病的潜在治疗干预铺平道路，这些疾病中各种形式的调控细胞死亡可能是潜在病因的一部分。

另一个令人关注的问题是，还有多少具有不同细胞内调控和执行途径的调节性细胞死亡形式有待发现。在研究这四种明确定义的调节性细胞死亡类型的生化途径时所开发的知识和工具，无疑将为寻找与凋亡、坏死、焦亡和铁死亡不同的其他类型的调节性细胞死亡奠定基础。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)01017-1#%20

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。