重要驱动因素！中山大学研究团队发现最新抗癌免疫疗法

1月12日，中山大学研究团队在期刊《Nature Communications》上在线发表题为“Mutant KRAS-activated circATXN7 fosters tumor immunoescape by sensitizing tumor-specific T cells to activation-induced cell death”的研究论文，这项研究确定了circATXN7作为肿瘤免疫逃逸的主要驱动因素，使肿瘤特异性CTL对AICD更加敏感。这些发现通过表明缺乏circATXN7的CD8+T细胞被重新编程为长寿命细胞，从而防止它们的AICD，定义了一种治疗策略，可以提高ICIs和ACT的治疗效果。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-44779-1

研究背景

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人类KRAS蛋白既是朋友又是敌人；非突变形式在多种生理过程中是不可或缺的，而突变形式直接导致了大约30％的所有癌症多步骤肿瘤的发生和进展。靶向KRAS被认为是对抗KRAS驱动的肿瘤并改善晚期癌症患者预后的最佳策略之一。尽管KRAS抑制剂取得了进展，但几十年来的努力迄今尚未将其引入临床。KRAS抑制使肿瘤具有显著增强的抗肿瘤免疫力。KRAS突变肿瘤是免疫排斥的，并且旨在激活抗肿瘤免疫程序的治疗方法可能是消除疾病的关键。

环状RNA（circRNAs）是一类独特的RNA分子，其特点是具有共价闭合的环状结构。研究circRNAs的兴趣在于它们的一些独特特征，如进化保守性和组织特异性表达，但最重要的是，它们的失调表达与许多病理情况，特别是癌症有关。越来越多数据表明这些分子具有潜在的临床相关性和实用性。已经确定circRNAs是肿瘤免疫调节网络的参与者。

研究进展

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研究人员报告了KRASMUT癌症中的肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）对激活诱导的细胞死亡（AICD）具有敏感性。circATXN7是一种与NF-κB相互作用的环状RNA，通过失活NF-κB来控制T细胞对AICD的敏感性。由KRASMUT肿瘤细胞产生的乳酸化组蛋白直接激活了circATXN7的转录，它与NF-κB p65亚单位结合，并掩盖了p65的核定位信号基序，从而将其隔离在细胞质中。肿瘤特异性CTLs中circATXN7的上调与不良临床结果和免疫治疗耐药性相关。在雌性小鼠的多个肿瘤模型中，CD8+T细胞中circAtxn7的基因消除导致突变选择性肿瘤抑制，同时增加了抗-PD1的效果。针对转移的肿瘤反应性CTLs中的circATXN7可以改善其抗肿瘤活性。研究发现突出了环状RNA在T细胞命运决策中的重要性，并建议在T细胞中对其进行工程改造是一种可利用的抗癌免疫治疗方法。

研究结果

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综上所述，这项研究确定了circATXN7作为肿瘤免疫逃逸的主要驱动因素，使肿瘤特异性CTL对AICD更加敏感。这些发现通过表明缺乏circATXN7的CD8+T细胞被重新编程为长寿命细胞，从而防止它们的AICD，定义了一种治疗策略，可以提高ICIs和ACT的治疗效果。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-44779-1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。