靶向新方案！复旦大学发文：重编程肿瘤微环境以促进肺肿瘤发生机制

近日，复旦大学王纲教授团队在期刊《British Journal of Cancer》上发表题为“Med23 deficiency reprograms the tumor microenvironment to promote lung tumorigenesis”的研究论文，研究发现MED23可能在体内负调控Kras诱导的肺肿瘤发生，这将提高KRAS突变肺癌患者的精确分类，并为临床干预提供新的见解。

https://www.nature.com/articles/s41416-023-02556-9

研究背景

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肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，5年生存率不到18%。肺腺癌是最常见的肺癌形式（∼40%），通常在晚期被诊断出来，预后不良。在过去十年中，驱动突变和融合的鉴定以及特定靶向疗法的开发，包括用于EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂和用于ALK、RET和ROS1融合的克唑替尼，已经显着提高了少数肺癌患者的总生存期。此外，针对免疫检查点分子（如PD-1和CTLA-4）的免疫疗法的最新进展取得了显著的成功。然而，由于患者易产生耐药性和复发，以及肿瘤细胞的持续进化导致免疫逃避，靶向治疗和免疫治疗在一些患者中显示出次优的治疗效果，特别是对于KRAS突变患者，他们占肺腺癌病例的近30%。尽管技术和方法的新进展促进了药物发现过程，但直接抑制突变KRAS仍然非常具有挑战性。尽管KRAS突变的不同亚型之间存在一些不同的性质，但所有这些突变都导致下游通路的组成型激活，例如MAPK通路和PI3K通路。因此，靶向这些效应通路被认为是一种治疗替代方案。

介质复合物（Mediator）是一种进化上保守的多蛋白复合物，在发育和疾病过程中充当调节多种途径的综合枢纽。值得注意的是，在人类癌症中，许多Mediar亚基的突变或表达的改变越来越多，这表明Mediator在肿瘤发生中起着至关重要的作用。MED23 是 Mediator 尾部模块中的一个亚基，最初被确定为 MAPK 信号通路的重要下游调节因子。最近对 MED23 的研究揭示了它在各种生理过程中的关键作用，包括脂肪生成、骨骼发育、DNA 损伤修复和肝纤维化。我们之前证明，MED23 及其结合伴侣 ELK1 对具有 RAS 突变的肺癌细胞系的增殖和致瘤性具有选择性重要意义。然而，MED23在体内肺肿瘤发生过程中是否起作用仍有待研究。

研究进展

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为了阐明MED23在体内肺肿瘤发生中的作用，我们使用了表征良好的KrasG12D肺肿瘤小鼠模型，并证明体内Med23缺失显示出增强的肺肿瘤发生，可能是通过增加肺肿瘤细胞的增殖和重编程免疫微环境来促进肺肿瘤生长。

Med23缺失在体内促进Kras诱导的肺肿瘤发生

据报道，MED23 可控制 T 细胞活化，T 细胞中 Med23 的缺失可增强抗肿瘤 T 细胞功能。因此，Med23在肿瘤定向免疫反应中的作用是复杂的，并且可能取决于环境。在这项研究中，我们观察到 Kras+++G12D/+ 中肺部 CD4 T 细胞和 CD8 T 细胞的百分比降低，而 MDSCs 和 Treg 细胞的数量增加;Med23f/f小鼠与对照小鼠的比较（图4）。我们还发现，在Med23缺失后，大多数细胞因子和趋化因子的表达以一种看似细胞自主的方式降低。

Med23缺失小鼠的免疫细胞浸润受损

研究结论

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总之，本研究表明，介导成分 MED23 的缺乏可能通过重编程肿瘤微环境来加重 Kras 诱导的体内肺肿瘤发生。这些发现为KRAS突变肺癌患者的分层和治疗提供了新的认识和潜在的新策略。未来，靶向MED23的药物联合免疫疗法可能特别有益于MED23表达相对较低的肺癌患者。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41416-023-02556-9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。