首次！华中科技大学：阐明预测胶质瘤预后具体机制 揭示治疗新靶点

1月23日，华中科技大学杨坤禹研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Stabilization of KPNB1 by deubiquitinase USP7 promotes glioblastoma progression through the YBX1-NLGN3 axis”。本研究在GBM细胞中发现了一种新的可靶向USP7/Kpnb1/Ybx1/Nlgn3信号轴。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-02954-8#Sec33

研究背景

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GBM是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，约占所有胶质瘤的57%，占所有原发性中枢神经系统恶性肿瘤的48%。GBM的特点是侵袭性和快速的细胞增殖和弥漫性肿瘤形态。GBM是一种高度恶性胶质瘤，由于其独特而关键的位置，预后非常差。目前，GBM的主要治疗方式包括手术、放疗和化疗。GBM的首选治疗是尽可能安全的手术切除;然而，其长期疗效有限，并可能对周围正常脑组织造成创伤。单纯手术切除后患者的中位生存时间约为3个月，术后放疗可将中位生存时间提高至8个月。术后放疗联合替莫唑胺可进一步提高中位生存期。然而，由于GBM的恶性程度高，胶质瘤细胞容易产生治疗耐药性，患者的中位生存时间仍然很低，现有的治疗方式导致患者的平均生存时间仅为15个月或更少。因此，探索胶质瘤的发病机制，为胶质瘤患者开发新的治疗方法具有重要意义。

突破性进展

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在本研究中，研究人员揭示了KPNB1在GBM细胞中的一种新的调控机制。研究人员首次阐明了KPNB1作为预测GBM预后的关键分子靶点的下游具体机制。GBM中KPNB1的高表达可促进胶质瘤细胞的生长、增殖和迁移，增强体内肿瘤生长。同时，KPNB1的敲低也促进了TMZ的敏感性。

研究人员确定了KPNB1调控GBM进展的分子机制。接下来，研究人员在U87MG和U251MG细胞系中敲低KPNB1，同时抑制USP7的表达。通过Western blotting验证敲低效果，研究人员发现联合敲低KPNB1-USP7比单独敲低NLGN3蛋白表达取得了更大的效果。而YBX1蛋白表达水平无明显变化。集落形成实验和CCK8实验均表明，联合敲低组的细胞增殖能力较单独敲低组进一步受到抑制，联合敲低的肿瘤抑制作用在体内进一步验证。实验结果表明USP7通过稳定KPNB1的表达来调节NLGN3的表达，而这一作用是通过YBX1的核转位间接调节。总之，这些数据表明USP7/KPNB1/YBX1/NLGN3轴在GBM中积极调节肿瘤进展。

USP7/KPNB1/YBX1/NLGN3轴促进GBM的肿瘤发生

本研究阐明了KPNB1通过YBX1-NLGN3轴促进胶质瘤进展，而USP7稳定其高表达，这可能为GBM提供新的治疗靶点。

研究结论

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本研究发现，KPNB1在GBM中高表达，并与不良的临床预后相关。此外，KPNB1可以调节YBX1的核转位。转录组测序表明，KPNB1可以调节NLGN3的表达，NLGN3此前已被报道为一种突触后膜蛋白，在中枢神经系统中高表达，是胶质瘤进展的关键。在本研究中，研究人员发现YBX1与NLGN3的启动子区域呈现出一个结合峰，这种结合受到KPNB1的调节。此外，研究人员还表明USP7可以通过去泛素化稳定KPNB1的表达，而USP7抑制剂P5091可以抑制这种去泛素化。综上所述，本研究结果确定USP7/KPNB1/YBX1/NLGN3轴是GBM进展的调节因子，并为GBM的临床治疗提供了新的见解。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-02954-8#Sec33

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。