医校联动共“攻关”！中国医学科学院联合清华大学等共发文：促进肿瘤发展新机制

2024年1月23日，中国医学科学院基础医学研究所（北京协和医学院）杜文静、南方医科大学广东省人民医院/清华大学江鹏和清华-北京生命科学中心吴虹共同通讯在期刊《Nature Communications》上发表题为“AKT1 phosphorylation of cytoplasmic ME2 induces a metabolic switch to glycolysis for tumorigenesis”的研究论文，研究报道，激活的AKT1直接在胞质溶胶中的丝氨酸9位点磷酸化ME2，从而发现了ME2的细胞质形式ME2fl。与线粒体 ME2 在调节 TCA 循环中的直接作用相反，ME2fl 将多种关键的糖酵解酶桥接在一起，从而强烈增强糖酵解通量。因此，通过ME2fl的磷酸化，AKT诱导线粒体TCA循环向糖酵解的代谢转变，从而支持肿瘤在体外和体内的生长。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-44772-8#Sec10

研究背景

 01 

代谢改变促进肿瘤细胞的自主增殖和存活。肿瘤细胞最典型的特征之一是，即使在存在足够的氧气的情况下，它们也更喜欢使用糖酵解来产生能量和构建块，这也称为Warburg效应。显然，了解这种代谢变化如何在癌细胞中调节和实现可以揭示代谢脆弱性。尽管越来越多的研究表明，肿瘤细胞中的活性糖酵解与遗传改变密切相关，但潜在的调控机制仍不清楚。

在生长因子或致癌物的刺激下，AKT倾向于在肿瘤细胞中被激活，并磷酸化不同的底物以执行不同的生物过程，包括代谢。例如，活化的AKT直接磷酸化NAD激酶（NADK）产生NADP，促进肿瘤细胞增殖。值得注意的是，AKT的激活已被证明足以促进有氧糖酵解。通过磷酸化，AKT 通过葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的翻译后和转录调控来控制葡萄糖摄取和糖酵解的几个步骤。然而，AKT对促进有氧糖酵解的许多调节作用有助于肿瘤细胞中大分子的合成，这些作用是条件依赖性的。重要的是，糖酵解与线粒体代谢（如TCA循环）直接偶联，线粒体代谢是支持增殖癌细胞的能量和生物合成需求的主要过程。目前尚不清楚 PI3K-AKT 信号转导如何协调这两个基本过程以满足能量和生物合成需求，值得注意的是，尚未确定 PI3K-AKT 通路对 TCA 循环的直接控制。

研究结果

 02 

本研究，我们表明AKT1的激活通过细胞质苹果酸酶2（ME2）的磷酸化诱导线粒体代谢向糖酵解的代谢转换，ME2fl（fl表示全长），有利于增强的糖酵解表型。从机制上讲，在细胞质中，AKT1 磷酸化 N 端线粒体定位信号肽中丝氨酸 9 处的 ME2fl，阻止其线粒体易位。与负责调节三羧酸 （TCA） 循环的线粒体 ME2 不同，ME2fl 充当支架，将关键的糖酵解酶磷酸果糖激酶 （PFKL）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶 （GAPDH） 和丙酮酸激酶 M2 （PKM2） 以及乳酸脱氢酶 A （LDHA） 结合在一起，以促进胞质溶胶中的糖酵解。因此，通过磷酸化 ME2fl，AKT1 增强了肿瘤细胞在体外和体内的糖酵解能力，揭示了 AKT1 介导的 ME2 亚细胞易位转换在肿瘤细胞对生长刺激的代谢适应中的意想不到的作用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-44772-8#Sec10

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。