用户登录转化医学是什么？

新型肿瘤“瘦身”途径！华中科技大学章小平团队揭示肿瘤细胞生长和转移抑制新机制

首页 » 《转》译 2024-01-27 转化医学网赞(2)

导读	VHL-HIF通路和脂滴聚集是肾透明细胞癌(ccRCC)的主要特征。然而，这两个特性之间的联系在很大程度上是未知的。

1月23日，华中科技大学章小平研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“HIF-2α/LINC02609/APOL1-mediated lipid storage promotes endoplasmic reticulum homeostasis and regulates tumor progression in clear-cell renal cell carcinoma”。实验数据表明，在ccRCC中，HIF-2α/LINC02609/APOL1轴可调控APOL1的表达，从而干扰脂质储存，促进内质网稳态，调节ccRCC肿瘤进展。总之，本发现为ccRCC的未来研究提供了潜在的生物标志物和新的治疗靶点。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-023-02940-6

研究背景

肾细胞癌(RCC)占成人恶性肿瘤的近5%，2020年预计有431,288例新发病例和179,368例死亡。肾透明细胞癌(ccRCC)是最常见的肾癌亚型，约占这些肿瘤的75-80%。ccRCC最典型的特征是细胞内脂滴(LD)的存在，这些脂滴由含有甘油三酯和胆固醇酯的中性脂质核心和磷脂单层包围以及与之相关的LD表面蛋白组成。这也是它被称为肾透明细胞癌(ccRCC)的原因。

载脂蛋白L1 (APOL1)是由APOL1基因编码的一种蛋白质。由两个变异体APOL1G1和APOL1G2组成。APOL1在足细胞中的细胞内定位和功能尚不清楚，最近的研究表明，APOL1可能在内质网(ER)、线粒体、内体、溶酶体和自噬体中发挥重要作用，研究人员甚至证实APOL1也定位于细胞内脂滴(ld)。然而，APOL1在癌症中的功能或机制尚不清楚。

在之前的研究中，研究人员发现了一种叫做肿瘤“瘦身”的新现象，即消耗异常的脂质积累，从而抑制ccRCC的进展。脂滴的消耗可以抑制肾癌的发展，但脂滴如何在肾癌中产生并促进肿瘤的发展仍然是一个谜。

研究亮点

脂滴是如何形成的? 癌细胞通过两种机制获取脂质和脂蛋白:从其局部微环境中摄取外源性脂质和从头合成内源性脂质分子。

脂滴起什么作用? 许多人类疾病，包括代谢、免疫和中枢神经系统疾病以及癌症，都是脂质代谢酶及其通路改变的结果。在许多肿瘤中，脂滴似乎在维持内环境稳定方面发挥着比能量供应更重要的作用。

如何降低ccRCC中的脂滴含量?前期研究表明，PLCL1/UCP1介导的脂质棕色化促进肿瘤细胞"瘦身"，引起异常脂质蓄积，从而抑制ccRCC的进展。研究人员还发现褪黑素/PGC1A/UCP1介导的新型“肿瘤瘦身”通路在肾透明细胞癌中显示出预后潜力。通过减少细胞脂滴的数量，可以显著抑制ccRCC肿瘤细胞的生长和转移。

肿瘤内高脂滴(ld)和储存的胆固醇酯含量现在被认为是癌症侵袭性的标志。富含ld的癌细胞对化疗更有抵抗力。针对脂质生成酶(FASN, ACLY和ACC)的靶向脂质和胆固醇依赖的癌细胞抑制剂已经成为许多研究的主题。它们作为抗癌疗法的有效性已在各种癌变的临床前模型中得到证实。

研究结论

在本研究中，数据证明APOL1参与调节肾癌增殖、转移和体内外脂质储存。研究人员发现HIF2α可以通过直接和间接的方式调节脂质代谢相关基因APOL1的表达。由于ccRCC被认为是一种“代谢性疾病”和“VHL超突变疾病”，因此，针对HIF2α/LINC02609/APOL1通路是控制这种肿瘤的一个未探索的途径，可能会提供一个真正的治疗窗口。