强强联合!山大齐鲁/北京协和/山东省肿瘤医院团队找到新的免疫热肿瘤标志物
导读 | 越来越多的证据表明,肿瘤免疫与表观遗传调控之间存在很强的关联。组蛋白-赖氨酸 N-甲基转移酶 2 (KMT2) 家族在赖氨酸 4 位点组蛋白 H3 的甲基化中起着至关重要的作用。通过影响染色质结构和 DNA 可及性,这种修饰是肿瘤进展和各种肿瘤免疫耐受的关键调节因子。这些发现强调了KMT2家族在确定对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的反应方面的潜在意义,这值得进一步探索。 |
近日,山东大学齐鲁医院李涛团队、北京协和医院赵海涛团队、山东第一医科大学附属肿瘤医院刘洁团队联合发表了一篇文章“Mutation status of the KMT2 family associated with immune checkpoint inhibitors (ICIs) therapy and implicating diverse tumor microenvironments”在《Molecular Cancer》上,他们在分析了四个ICI队列和TCGA泛癌队列后发现,存在组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2(KMT2)突变的患者更容易从ICI治疗中获益(具体表现为总生存期[OS]、无进展生存期[PFS]更长,客观缓解率[ORR]更高)。
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01930-8
研究背景
01
组蛋白甲基化是一种常见的 DNA 修饰,在基因转录的调控中起着关键作用。这种修饰主要发生在组蛋白 N 末端的赖氨酸残基上,并由称为组蛋白-赖氨酸 N-甲基转移酶 (KMT) 的酶家族催化。组蛋白-赖氨酸 N-甲基转移酶 2 (KMT2) 家族的成员包括几种亚型,包括 KMT2A、KMT2B、KMT2C 和 KMT2D,它们在不同阶段对细胞过程(如增殖、生长、发育和分化)产生显著影响。
新兴研究表明,在各种肿瘤中经常观察到 KMT2 基因的突变或异常表达。这些改变破坏了组蛋白甲基化,导致DNA损伤修复、基因表达和染色体结构失调,最终影响其正常功能。因此,这些异常直接导致基因组不稳定性的积累,增加基因突变和染色体畸变的风险,从而促进肿瘤的发生和进展。此外,肿瘤细胞中的基因组不稳定性增强了肿瘤免疫原性,可能提高对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的敏感性。因此,人们越来越关注研究KMT2基因在肿瘤免疫治疗中的作用。
然而,目前的研究主要集中在KMT2家族或特定癌症类型的单个基因上,缺乏对整个KMT2家族的全身效应及其对肿瘤免疫微环境的影响的全面研究。因此,使用多个免疫治疗队列和泛癌数据库进行系统分析至关重要,这些数据库可以提供广泛的遗传特征。本研究旨在从免疫治疗效果和肿瘤免疫微环境等多个维度探讨 KMT2 突变肿瘤对 ICI 治疗的反应和内在生物学联系。通过检查多个特征,本研究旨在为KMT2改变与肿瘤免疫治疗之间的关系提供强有力的证据,为该领域的进步做出贡献。
研究结果
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在这项研究中,我们整合了 10 种癌症类型的四个接受 ICI 治疗的队列 (n = 2069) 和 The Cancer Genome Atlas 泛癌队列,并进行了全面的临床和生物信息学分析。我们的研究表明,KMT2家族基因突变患者在总生存期(P < 0.001,风险比[HR]=0.733[95%置信区间(CI):0.632-0.850])、无进展生存期(P=0.002,HR=0.669 [95%CI:0.518-0.864])、持久临床获益(P < 0.001,54.1% vs. 32.6%)和客观缓解率(P < 0.001,40.6% vs. 22.0%)方面获益更多。通过对不同KMT2突变状态的肿瘤微环境的综合分析,我们观察到携带KMT2突变的肿瘤表现出增强的免疫原性,免疫细胞浸润增加,免疫细胞细胞毒性水平更高,表明倾向于“热肿瘤”表型。因此,我们的研究表明 KMT2 突变与对 ICI 治疗的更有利反应之间存在潜在关联,并涉及与 ICI 治疗反应相关的不同肿瘤微环境。
研究结论
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这项研究表明,KMT2突变患者在OS、PFS、DCB和ORR方面从ICI治疗中获益显著。这些肿瘤被认为是“热肿瘤”,具有可能对ICI治疗更敏感的肿瘤微环境。因此,KMT2家族突变状态可以作为ICI治疗结果的有效预测因子,指示相关的肿瘤微环境变异并指导个性化治疗策略。(转化医学网360zhyx.com)
参考资料:
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01930-8
注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。
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