上海交大联合发文：“冷冻消融”+抗PD-1治疗 增强抗肿瘤免疫治疗！

近日，上海交通大学医学院附属上海胸科医院呼吸内镜科孙加源和 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌共同在期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》发表题为“Cryoablation triggers type I interferon-dependent antitumor immunity and potentiates immunotherapy efficacy in lung cancer”的研究论文，研究揭示了冷冻消融引发的 I 型干扰素依赖性抗肿瘤免疫反应，并进一步证明了冷冻消融与基于抗程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1） 的免疫疗法在非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者中的增强协同功效。

https://jitc.bmj.com/content/12/1/e008367

研究背景

 01 

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。局部肿瘤冷冻消融作为非小细胞肺癌（NSCLC）的微创治疗选择，在临床上得到了越来越多的应用，为肺部肿瘤提供了替代手术切除和放疗的局部治疗。在这些方法中，冷冻消融可能耐受性更好，并能更好地保存肺组织。在冷冻烧蚀过程中，加压氮气或氩气的快速膨胀将低温探针冷却至–140°C以下，从而能够破坏目标组织。重要的是，留在原位的冷冻消融组织可作为肿瘤特异性抗原的来源，能够引发针对亚致死性损伤甚至未经治疗的组织的免疫反应，这类似于疫苗接种，可能产生远隔效应。自 1970 年代后期以来的早期研究已经在几份病例报告中认识到冷冻消融的这种免疫作用，其中未经治疗的转移性病变表现出消退。尽管临床前动物模型表明冷冻消融可诱导多种恶性肿瘤的免疫原性变化，但在非小细胞肺癌中的证据仍然有限。冷冻消融诱导的抗肿瘤免疫应答在原发性和远处非小细胞肺癌中的潜在机制仍然不清楚。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）作为NSCLC的全身治疗药物不断涌现，显示出显著的疗效。然而，在一些患者中已经注意到对癌症免疫治疗无反应，这可能归因于 NSCLC 中肿瘤特异性 T 细胞的肿瘤浸润不足。考虑到冷冻消融可能具有改变恶性肿瘤患者免疫格局的能力，结合基于 ICI 的免疫疗法和冷冻消融以提高免疫治疗效果可能很有希望，值得进一步研究。

研究设计

 02 

我们旨在研究冷冻消融的局部和全身免疫效应及其可能的潜在机制。我们首先发现冷冻消融改变了早期NSCLC的宿主水平免疫反应。随后，我们使用肺癌细胞同种异体移植小鼠模型探索了冷冻消融诱导的抗肿瘤免疫。我们的数据表明，冷冻消融重新编程了肿瘤内免疫微环境，并促进了I型干扰素（IFN）依赖性抗肿瘤作用。此外，我们证明冷冻消融和程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1） 阻断的联合治疗在小鼠模型和 NSCLC 患者中都表现出很好的疗效并增强了免疫浸润。综上所述，我们的研究揭示了冷冻消融诱导的远痣效应，并证明了与抗PD-1治疗的协同效应增强，表明在临床实践中，冷冻消融和PD-1阻断免疫治疗的联合策略在NSCLC患者中具有广阔的潜力。

研究结论

 03 

本研究，我们发现冷冻消融显著增加了早期 NSCLC 患者的循环 CD8 T 细胞亚群和促炎细胞因子。在肺癌细胞同种异体移植小鼠模型中，我们证明冷冻消融导致对侧非消融肿瘤的远端生长抑制。对批量、单细胞 RNA 和 T 细胞受体 （TCR） 测序数据的综合分析显示，冷冻消融重编程了瘤内免疫微环境，并增加了 CD8 T 细胞浸润，具有更高的效应特征、干扰素 （IFN） 反应和细胞溶解活性。从机制上讲，冷冻消融通过STING依赖性I型IFN信号通路促进抗肿瘤作用，而I型IFN信号阻断减弱了这种抗肿瘤作用。我们还发现，在同种异体移植小鼠模型中，与单独使用任何一种治疗相比，PD-1阻断与冷冻消融的组合进一步抑制了肿瘤生长。此外，联合治疗在不可切除的 NSCLC 患者中诱导了显著的肿瘤抑制和 CD8 T 细胞浸润。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/12/1/e008386

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。