最新！南方医科大学石敏团队发现胃癌潜在治疗靶点和策略

2月8日，南方医科大学石敏团队在期刊《Cancer Letters》上在线发表题为“Cdc42-driven endosomal cholesterol transport promotes collateral resistance in HER2-positive gastric cancer”的研究论文，研究验证了曲妥珠单抗与化疗之间的交叉耐药性现象和机制，并提出了一种在曲妥珠单抗耐药HER2阳性GC二线治疗中潜在的治疗靶点和策略。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383524000958

研究背景

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随着ToGA试验的成功，针对人表皮生长因子受体2（HER2）的抗体曲妥珠单抗已成为晚期HER2阳性胃癌（GC）患者的标准一线治疗。尽管取得了这一突破，随后的治疗，无论是像帕妥珠单抗这样的单克隆抗体还是像拉帕替尼这样的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），都没有表现出强有力的疗效。目前，缺乏推荐的HER2靶向药物用于对曲妥珠单抗产生耐药性的GC患者。因此，紫杉烷类化疗仍然是HER2阳性GC患者二线治疗中的主要方法，类似于HER2阴性病例的处理方法。然而，曲妥珠单抗耐药患者往往经历快速疾病进展，对于二线化疗的反应率低于10% 。迫切需要确定有效的靶点和策略，以指导曲妥珠单抗耐药后的临床治疗，旨在改善HER2阳性GC患者的生存结果。

细胞分裂控制蛋白42同源物（Cdc42）是小GTPase Rho亚家族的成员，调节细胞分裂、信号转导和细胞骨架调节。目前的研究已经建立了Cdc42与多种癌症的发展之间的联系，包括GC、非小细胞肺癌和乳腺癌。具体而言，在HER2阳性乳腺癌中，研究表明HER2通过激活Rac1和Cdc42促进癌细胞的迁移和侵袭。此外，Rac/Cdc42的双重抑制剂MBQ-167已被证明可以逆转对曲妥珠单抗的耐药性。因此，研究人员致力于进一步阐明Cdc42与GC中交叉耐药性之间的关系。

研究发现

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在研究中，研究人员利用耐药的细胞系和组织标本绘制了曲妥珠单抗耐药GC的药物敏感性谱，发现对曲妥珠单抗的耐药性引起常用化疗药物的交叉耐药性。在HER2阳性GC队列中，通过13个基因评分模型区分出具有交叉耐药性的患者预测其预后不良，可能对降低胆固醇的药物敏感。机制方面，内体胆固醇转运进一步确认了在血浆膜中富集胆固醇，通过Hedgehog-ABCB1轴导致交叉耐药性。作为胆固醇的驱动因素，Cdc42通过NPC1-TβRI-Cdc42复合物的形成被激活，以促进内体胆固醇转运。研究人员证明了利用ZCL278抑制Cdc42激活可降低血浆膜中的胆固醇水平，并在体外和体内逆转曲妥珠单抗与化疗之间的交叉耐药性。

研究结果

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综上所述，研究验证了曲妥珠单抗与化疗之间的交叉耐药性现象和机制，并提出了一种在曲妥珠单抗耐药HER2阳性GC二线治疗中潜在的治疗靶点和策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383524000958

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。