再取进展！中国医学科学院发现“最毒乳腺癌”潜在诊断生物标志物和治疗新靶点

近日，中国医学科学院研究人员在期刊《Oncogene》发表了题为“Novel exosomal circEGFR facilitates triple negative breast cancer autophagy via promoting TFEB nuclear trafficking and modulating miR-224-5p/ATG13/ULK1 feedback loop”的研究论文，研究人员通过RNA测序鉴定了氨基酸饥饿条件下TNBC细胞中自噬反应的circRNA候选分子。结果显示，circEGFR在自噬细胞中表达显著上调。敲低circEGFR抑制TNBC细胞的自噬，外泌体来源的circEGFR诱导肿瘤微环境中受体细胞的自噬。体外和体内功能分析确定了circEGFR在TNBC中是一种致癌circRNA。总之，本研究表明circEGFR在TNBC的自噬、恶性进展和转移中发挥关键作用。circEGFR是TNBC潜在的诊断生物标志物和治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41388-024-02950-4

研究背景

 01 

乳腺癌是全球女性中最常见且高度异质性的肿瘤。雌激素受体(Estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)和ERBB2受体(ERBB2 receptor, HER2)表达可将乳腺癌分为至少4种亚型(Luminal A、Luminal B、HER2富集型、三阴性型)，为乳腺癌分型奠定了基础。三阴性乳腺癌(TNBC)患者的生存时间短于其他亚型乳腺癌，确诊后5年内的死亡率为40%。约46%的TNBC患者会发生远处转移，表明其具有较高的侵袭性。由于其特殊的分子表型，TNBC对内分泌或分子靶向治疗不敏感。因此，寻找新的靶点和治疗方案是亟待解决的问题。

环状RNA是共价闭合环状RNA的形式。研究表明，circrna在乳腺癌中异常表达，并参与乳腺癌增殖、转移、化疗耐药等多种生物学过程。circrna为乳腺癌的诊断和治疗提供了新的视角。

研究进展

 02 

circEGFR在乳腺癌组织中的表达高于配对的癌旁组织。虽然HER2和Luminal亚型的肿瘤组织中circEGFR的表达与癌旁组织相比无明显差异，但有升高趋势。与配对的癌旁组织相比，TNBC患者肿瘤组织中circEGFR表达明显过表达。与Her2型和Luminal型组织相比，TNBC型组织中CircEGFR表达上调。CircEGFR在有淋巴结转移组织中的表达高于无淋巴结转移组织。以上数据提示，CircEGFR是一种主要定位于细胞质的稳定circRNA，并参与自噬过程，同时发挥癌基因作用促进TNBC进展。

为了研究circEGFR在体内的功能缺失效应，研究人员构建了稳定敲低circEGFR的CAL-51细胞(sh-circEGFR)和阴性对照细胞(sh-NC)。研究人员将肿瘤细胞接种于BALB/c裸鼠乳腺脂肪垫皮下。10周后处死小鼠，分离肿瘤组织。研究人员发现circEGFR的下调抑制了肿瘤的大小和重量。qPCR结果显示，sh-circEGFR肿瘤中circEGFR表达显著降低。免疫印迹试验结果显示，在sh-circEGFR异种移植瘤中LC3II表达降低。免疫组织化学结果显示，与对照组相比，sh-circEGFR肿瘤中Ki67的表达降低。研究结果表明，敲低circEGFR可降低小鼠肺转移率。以上数据提示circEGFR在体内促进TNBC的进展。

肿瘤来源的外泌体circEGFR促进TNBC自噬示意图

研究结论

 03

本研究结果为circEGFR介导的自噬过程加速TNBC进展的调控机制提供了新的认识，表明外泌体circEGFR是一种有希望的TNBC治疗生物标志物和靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41388-024-02950-4

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。