再取进展！南京大学魏嘉团队：细胞因子IL-33联合治疗胃癌新机制

近日，南京大学医学院附属医院南京鼓楼医院肿瘤科魏嘉团队在期刊《EMBO Molecular Medicine》发表题为“Macrophages reprogramming improves immunotherapy of IL-33 in peritoneal metastasis of gastric cancer”的研究论文，研究发现腹膜内给药 IL-33 诱导乳糜泻炎症环境并抑制转移进展。IL-33 还可以激活下游信号通路，包括 NF-κB、p38 和 p44/42，并通过激活 p38-GATA 结合蛋白 3 信号通路诱导巨噬细胞的 M2 极化。IL-33联合抗CSF1R或p38抑制剂调节TAMs在腹部播散模型中具有协同抗肿瘤作用。

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-023-00012-y

研究背景

 01 

胃癌 （GC） 是全球第六大常见癌症和癌症相关死亡的第三大原因，每年导致 100 万新诊断病例和约 800,000 人死亡。腹膜转移 （PM） 是 GC 患者最常见的复发和转移形式。大约 53-66% 的诊断为远处转移性 GC 的患者出现 PM，这与 6.0% 的惨淡 5 年生存率相关。虽然手术和化疗可以改善患者的临床预后，但GC合并PM的常用治疗措施仍不尽如人意。基因组测序和分子分析的最新进展揭示了几个有前途的治疗靶点并阐明了新的生物学，特别是周围肿瘤免疫微环境 （TIME） 在 GC PM 中的作用。

PM 局限于腹腔;因此，局部给药治疗剂可以达到更高的药物浓度，但有少量全身不良反应。近年来，腹膜内化疗和局部细胞因子治疗已在腹膜肿瘤中探索。白细胞介素 （IL）-33 是 IL-1 超家族的一种细胞因子，通过其表面受体 ST2 触发 MyD88 依赖性急性炎症反应。MyD88 结合募集 IL-1 受体相关激酶和肿瘤坏死因子受体相关因子 6 激活核因子 κ B （NF-κB） 通路，促进炎性细胞因子表达。同时，IL-33信号转导已被证明通过p38依赖性机制增强转化生长因子β1（TGF-β1）介导的分化来增强叉头盒-P3和GATA结合蛋白3（GATA3）的表达。先前的研究表明，IL-33 主要诱导 2 型免疫反应，并与过敏和寄生虫病密切相关。最近有报道称，IL-33通过促进炎症细胞浸润和功能来增强抗肿瘤免疫力。最近，越来越多的已发表研究表明，IL-33可以募集和激活CD8 T细胞和自然杀伤（NK）细胞，以抑制肿瘤细胞的转移。考虑到 PM 的空间局限性，我们研究了局部腹部给药 IL-33 以激活 TIME 并增强抗肿瘤免疫。

巨噬细胞是参与炎症反应和肿瘤进展的重要先天免疫细胞。越来越多的证据表明，IL-33 是一种复杂的双重作用细胞因子，这对于启动免疫反应和分化巨噬细胞至关重要。然而，IL-33驱动的巨噬细胞极化的分子机制仍然知之甚少。揭示IL-33诱导巨噬细胞极化的分子机制可能有助于基于IL-33的更好治疗效果。

研究进展

 02 

考虑到在恶性腹水来源的肿瘤细胞中观察到的IL-33 mRNA的低表达，我们进一步评估了IL-33在腹部播散性肿瘤中的抗肿瘤作用。为此，我们通过用小鼠前胃癌 （MFC） 细胞挑战 615 系小鼠，然后用 mIL-33 或磷酸盐缓冲盐水 （PBS） 处理它们来建立腹部播散性肿瘤模型（图 2A）。我们发现IL-33治疗组的腹部播散性肿瘤和肠系膜播散性肿瘤显着减少（图2B）。IL-33治疗小鼠的肿瘤重量（P = 0.0032）和肠系膜播散性肿瘤结节的数量（P = 0.0022）也减少（图2C）。此外，我们还观察了小鼠在治疗期间的存活率。结果显示，载体组小鼠的中位生存时间为23 d，而IL-33治疗组小鼠的中位生存时间可延长至30 d;两组间生存时间差异有统计学意义（P = 0.0373）。两组腹水于第16天采集。在载体组中，5只小鼠中有1只没有腹水，1只有少量无法清除的腹水。在IL-33治疗组中，五只小鼠中只有三只有腹水。与IL-33治疗组相比，载体组血性腹水程度更明显，表明IL-33降低了小鼠腹腔内的肿瘤负荷。实验组未见明显毒性或体重改变。上述结果表明，局部腹腔注射IL-33可有效触发GC腹部播散的抗肿瘤作用。

IL-33延缓GC腹部播散小鼠的肿瘤生长

研究结论

 03 

本研究，我们发现IL-33 mRNA高表达患者的生存期显著延长。在免疫功能正常的小鼠中，腹腔注射IL-33可诱导乳糜泻炎症环境，激活免疫效应细胞，逆转免疫抑制肿瘤微环境，有效延缓胃癌肿瘤进展和PM。从机制上讲，IL-33 可以通过激活 p38-GATA 结合蛋白 3 信号转导来诱导 M2 极化。IL-33联合抗CSF1R或p38抑制剂调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）具有协同抗肿瘤作用。通过IL-33给药诱导局部炎症环境为治疗腹膜转移提供了一种新的方法，当与TAM重编程相结合重塑TIME时，可以达到更好的治疗效果。

抑制性肿瘤免疫微环境限制了腹膜转移免疫治疗的有效性。由于其在抗肿瘤免疫中的已知作用，IL-33 的局部给药被测试为免疫功能正常小鼠的潜在疗法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-023-00012-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。