【Adv. Sci.】上海交通大学医学院发文：揭示非小细胞肺癌最新治疗方案

2月13日，上海交通大学医学院研究团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Phosphorylation of AGO2 by TBK1 Promotes the Formation of Oncogenic miRISC in NSCLC”的研究论文，研究证明了TBK1是一种新型激酶，在S417位点磷酸化AGO2，并可被EGFR-TKI吉非替尼诱导。高水平的pS417-AGO2通过增加致癌miRISC的形成和活性促进NSCLC的进展并造成对吉非替尼的耐药性。临床标本中pS417-AGO2的高水平与肺癌患者不良预后呈正相关，是NSCLC的高危因素之一，提示测量pS417-AGO2水平可能成为一种新的临床诊断指标。最重要的是，使用TBK1抑制剂Amlexanox减少pS417-AGO2是治疗NSCLC的良好策略。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305541

研究背景

 01 

肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），仍然是全球死亡率最高的疾病。虽然已经应用了先进的治疗方法来治疗肺癌，但对于一些NSCLC患者仍然缺乏有效的治疗策略。此外，由于耐药性，总体生存期的延长也受到限制。具有表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者在酪氨酸激酶抑制剂治疗中整体生存期改善很少。目前可用治疗方法失败的主要原因是耐药性的发展。这种耐药性与基因突变、癌干细胞、致癌基因过度表达、肿瘤抑制基因缺失或失活以及其他尚未确定的机制有关。

基于RNA的治疗是最近备受关注的一种有前途的领域。它们可以靶向特定的基因并使其沉默，从而增强化疗和免疫疗法的效果。与传统药物相比，包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）和微小RNA（miRNA）在内的RNA治疗具有许多优点，如高度特异性、低毒性和易于传递。MiRNA是内源性的小非编码RNA，在转录后水平参与基因表达调控，通过降解目标信使RNA（mRNA）或抑制翻译来发挥多种生理和病理进程中的作用，包括肿瘤发生和进展，细胞周期调节，细胞代谢和免疫应答。

如miR-21等致癌miRNA在NSCLC中高表达，并参与肿瘤的发生、发展和转移。因此，抗致癌miRNA治疗是一种潜在有效的治疗方法。此外，最近的研究表明，一些致癌miRNA促进EGFR突变NSCLC肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。因此，基于miRNA的联合治疗策略对改善治疗反应具有很大的潜力和优势。关键挑战在于探索有效的靶向miRNA和联合治疗方法。

研究发现

 02 

Tank结合激酶1（TBK1）在S417位点（pS417-AGO2）磷酸化AGO2，从而增加了微小RNA诱导沉默复合物（miRISC）的形成，促进了NSCLC的进展。临床NSCLC标本中pS417-AGO2的高水平与不良预后呈正相关。EGFR抑制剂吉非替尼的治疗可以显著诱导pS417-AGO2的产生，从而增加了致癌性miRISC的形成和活性，这可能导致NSCLC对吉非替尼的耐药性。基于这些发现，发展了两种治疗策略。一种是联合拮抗在NSCLC中高表达的多种致癌性miRNA，并使用TBK1抑制剂Amlexanox减少致癌性miRISC的形成。另一种方法是将吉非替尼与Amlexanox结合使用，以抑制吉非替尼耐药的NSCLC的进展。这些发现揭示了TBK1介导的pS417-AGO2对致癌性miRISC调控的新机制，并提出了NSCLC的潜在治疗方法。

研究结果

 03 

综上所述，研究证明了TBK1是一种新型激酶，在S417位点磷酸化AGO2，并可被EGFR-TKI吉非替尼诱导。高水平的pS417-AGO2通过增加致癌miRISC的形成和活性促进NSCLC的进展并造成对吉非替尼的耐药性。临床标本中pS417-AGO2的高水平与肺癌患者不良预后呈正相关，是NSCLC的高危因素之一，提示测量pS417-AGO2水平可能成为一种新的临床诊断指标。最重要的是，使用TBK1抑制剂Amlexanox减少pS417-AGO2是治疗NSCLC的良好策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305541

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。