新进展！华中科技大学发现“最毒”乳腺癌治疗新靶点

2月19日，华中科技大学研究人员在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了题为“LRPPRC promotes glycolysis by stabilising LDHA mRNA and its knockdown plus glutamine inhibitor induces synthetic lethality via m6A modification in triple-negative breast cancer”的研究论文，本研究中，数据表明m6A阅读器LRPPRC在TNBC进展中发挥了关键的致癌作用，LRPPRC/LDHA/WDR76轴可能是TNBC代谢重编程的一个重要治疗靶点。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1583

研究背景

 01 

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中最具侵袭性的组织学亚型，被称为“最毒”乳腺癌，其特征是雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和HER2表达缺失。虽然三阴性乳腺癌在乳腺癌病例中所占比例相对较小，但它却导致了不成比例的高死亡率。在过去的几十年里，三阴性乳腺癌已经在遗传学，表观遗传学和转录组学上得到了充分的研究，并证明了与细胞增殖，生存和分化相关的基因的表观遗传调控驱动三阴性乳腺癌。然而，我们对调控表观遗传改变和驱动TNBC的确切分子机制知之甚少。

转录后修饰已经引起了研究者的关注。在163种已知的RNA修饰中，N6-甲基腺苷(m6A)修饰是真核生物中最常见的内部mRNA修饰，m6A修饰可以被动态调节。修饰片段由m6A甲基转移酶(书写器)沉积，由m6A去甲基化酶(擦除器)去除，并被m6A结合蛋白(阅读器)识别，通过调节其剪接、翻译或稳定性来决定mRNA的命运。重要的是，越来越多的证据表明，m6A 阅读器在乳腺癌进展过程中的基因表达调控中发挥着关键作用，在不同的细胞区域发挥着不同的功能，并与m6A修饰的RNA结合。富亮氨酸的五肽重复蛋白(LRPPRC)是一种m6A 阅读器蛋白，最近被鉴定出来。然而，其在三阴性乳腺癌进展中的生物学意义和机制尚不清楚。

研究进展

 02 

为了探索LRPPRC在体外三阴性乳腺癌中的功能，研究人员研究了LRPPRC缺失或过表达后三阴性乳腺癌细胞的表型。通过建立两个稳定表达LRPPRC的shRNA (shLRPPRC#1和shLRPPRC#2)的人TNBC细胞株，即MDA-MB-231和BT549，来验证LRPPRC敲低的效果。通过建立两个稳定过表达LRPPRC (OE-LRPPRC)的人TNBC细胞系BT549和HCC1937，研究人员证实了LRPPRC敲低的效果。CCK-8、EdU染色和集落形成实验显示，与对照组相比，LRPPRC缺陷显著抑制细胞的增殖和集落形成。此外，研究人员还研究了LRPPRC在TNBC细胞转移能力中的作用。侵袭实验和伤口愈合实验均表明，LRPPRC敲低的细胞表现出更低的迁移和侵袭能力。CCK-8、EdU染色和克隆形成实验显示，LRPPRC过表达显著促进BT549和HCC1937细胞的生长。此外，过表达LRPPRC后，BT549和HCC1937细胞的迁移和侵袭能力明显增强。LRPPRC在TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭中发挥重要作用。

(LRPPRC)在体外促进三阴性乳腺癌(TNBC)细胞的增殖、迁移和侵袭

研究结论

 03

综上所述，本研究表明m6a依赖的LRPPRC-LDHA /WDR76轴在TNBC的进展中起着至关重要的作用。尤其是，通过m6A途径，LRPPRC上调了LDHA介导的糖酵解，而在三阴乳腺癌中，LRPPRC敲低后WDR76/RAS/ myc介导的谷氨酰胺代谢增强，表明m6A在三阴乳腺癌代谢重编程中发挥重要作用，至少部分是通过维持含有m6A的致癌mRNA的稳定性。总之，本研究为LRPPRC+ TNBC的治疗提供了新的策略，并可能扩大靶向肿瘤代谢药物在TNBC中的应用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1583

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。