克服耐药性！复旦大学董琼珠/钦伦秀/陆路发现肝细胞癌潜在治疗靶点和生物标志物

2月20日，复旦大学董琼珠、钦伦秀、陆路共同通讯在期刊《Cell Reports Medicine》上在线发表题为“Disruption of MerTK increases the efficacy of checkpoint inhibitor by enhancing ferroptosis and immune response in hepatocellular carcinoma”的研究论文，本研究表明MerTK上调SLC7A11表达以抑制肿瘤细胞的铁死亡，在HCC微环境中通过招募MDSCs来促进促肿瘤TME，并因此导致抗PD-L1治疗的耐药性。靶向MerTK是增加PD-L1抗体治疗疗效的有效策略。MerTK抑制剂Sitravatinib与ICIs的联合可以有效增加PD-L1耐药TME中的肿瘤细胞铁死亡，减少MDSC募集，并促进CD8+T细胞的活化。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00038-7

研究背景

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肝细胞癌（HCC）仍然是全球性健康挑战，其发病率在全球范围内不断增加。临床上，大多数HCC患者被诊断为晚期病症，治疗选择有限。最近，免疫治疗，如免疫检查点抑制剂（ICIs）抗CTLA4、抗PD-1/PD-L1及其联合使用，或与其他药物联合使用，在治疗癌症患者方面取得了巨大的成功。此外，nivolumab, pembrolizumab和atezolizumab等ICIs目前已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于HCC的全身治疗。然而，由于抗PD-1/PD-L1治疗常见的耐药性，患者的反应率仍然远不能令人满意，目前大约只有15%–20%的HCC患者能够获得整体收益率。因此，迫切需要确定最佳患者选择的生物标志物，并确定有效的靶点以克服这种耐药性。

MER原癌基因酪氨酸激酶（MerTK）是TAM家族（TYRO3、AXL和MerTK）受体酪氨酸激酶的成员，高度表达于包括HCC在内的多种恶性肿瘤中。同源蛋白生长抑制特异性蛋白6（Gas6）和蛋白S（Pros1）都是MerTK激活的天然配体，它们诱导MerTK的同源二聚化和自磷酸化，并激活下游途径，如MEK/ERK、PI3K/AKT和JAK/STAT，促进肿瘤细胞增殖、抗凋亡、抑制炎症和肿瘤生长。最近的研究表明，作为代谢调节因子，MerTK在调控HCC生长中发挥关键作用，通过整合有氧糖酵解和氧化磷酸化。此外，MerTK的受体/配体活性已在多种免疫细胞类型中得到证实，并增强抗肿瘤免疫，这对癌症免疫治疗具有重要意义。

作为一种代谢调节的细胞死亡形式，铁死亡（Ferroptosis）在癌症生物学中扮演着重要角色。近年来，越来越多证据表明，抑制铁死亡与传统癌症治疗的耐药性相关，而靶向铁死亡可能为癌症治疗提供潜在机会。最近的研究表明，铁死亡的调控可以重塑肿瘤微环境，在免疫治疗期间导致T细胞介导的肿瘤根除。在肝细胞癌（HCC）中，铁死亡已被证实在靶向治疗和化疗等系统疗法中赋予药物耐药性。

研究发现

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在这项研究中，研究人员证明了具有高 MER 原癌基因酪氨酸激酶 （MerTK） 表达的 HCC 在两种同基因小鼠模型和接受抗 PD-1/PD-L1 治疗的患者中表现出抗 PD-1/PD-L1 耐药性。从机制上讲，MerTK 通过 ERK/SP1 通路上调 SLC7A11 来限制铁死亡，并通过募集髓源性抑制细胞 （MDSC） 促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的发展，使 HCC 对抗 PD-1/PD-L1 产生抗性。Sitravatinib 是一种 MerTK 抑制剂，通过促进肿瘤铁死亡和减少 MDSC 浸润到TME中，使耐药HCC对抗 PD-L1 治疗敏感。研究发现 MerTK 可以作为患者分层的预测性生物标志物，并作为克服HCC抗PD-1/PD-L1 耐药性的有希望的靶点。

研究结果

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综上所述，本研究表明MerTK上调SLC7A11表达以抑制肿瘤细胞的铁死亡，在HCC微环境中通过招募MDSCs来促进促肿瘤TME，并因此导致抗PD-L1治疗的耐药性。靶向MerTK是增加PD-L1抗体治疗疗效的有效策略。MerTK抑制剂Sitravatinib与ICIs的联合可以有效增加PD-L1耐药TME中的肿瘤细胞铁死亡，减少MDSC募集，并促进CD8+T细胞的活化。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00038-7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。