可抑制结直肠癌转移！上海交通大学严东旺/赵倩团队发现结直肠癌治疗新靶点

2月22日，上海交通大学严东旺/赵倩研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究文章，题为“Tumour-associated macrophage-derived DOCK7-enriched extracellular vesicles drive tumour metastasis in colorectal cancer via the RAC1/ABCA1 axis”。本研究结果表明，通过TAM-EVs传递的DOCK7可以通过RAC1/AKT/FOXO1/ABCA1轴调节CRC细胞中的胆固醇代谢和CRC细胞转移。因此，DOCK7可能成为抑制CRC转移的新治疗靶点。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1591

研究背景

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结直肠癌(CRC)是消化系统最常见的恶性肿瘤，在癌症相关死亡中排名第二。转移是CRC治疗成功的主要障碍，主要发生在肝脏。大约20%的CRC患者在诊断时发现肝转移，甚至高达50%的患者在原位肿瘤完全切除后仍出现肝转移。目前的治疗方法，如全身化疗、靶向治疗和免疫治疗，对转移性CRC患者的治疗效果有限。因此，迫切需要确定CRC转移的关键机制和有效靶点。

在CRC微环境中，TAMs占据免疫细胞的主体，占所有免疫细胞的50%。TAMs通常有两种极化。M1-TAMs发挥促炎和抗肿瘤作用，而M2-TAMs与抗炎和抗肿瘤作用密切相关。许多研究表明，M2型巨噬细胞是肿瘤微环境(TME)中TAMs的最主要类型。越来越多的研究表明，TAMs可以显著调节肿瘤的恶性表型，如增殖、血管生成、运动和糖酵解。然而，TAMs是否以及如何调节CRC的转移尚未完全阐明。

研究进展

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为了研究TAMs在CRC转移中的作用，研究人员收集了71例人类CRC标本和相应的临床病理资料。研究人员选择了典型的巨噬细胞标志物CD68和M2型TAM标志物CD163，通过免疫组化分析评估巨噬细胞和M2型TAMs的种群。结果显示，在转移性CRC组织中，巨噬细胞(CD68)和M2型TAMs(CD163)的招募比非转移性组织大。此外，CD163水平在III和IV期CRC组织中显著高于I和II期CRC组织，但CD68水平没有显著性差异。CRC患者肿瘤标本分化较差时，CD163表达也升高，但CD68表达无显著性差异。

研究发现

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通过分析所选CRC患者的总生存期，研究人员发现，CD163水平高(IHC评分6-12)的患者比CD163水平低(IHC评分0-4)的患者生存期更差。虽然CD68表达与总生存期之间没有显著相关性，但研究人员发现，CD68lowCD163low组的患者比CD68highCD163high组的患者生存期更好。CRC最常见的转移部位是肝脏。为了进一步研究TAMs与CRC肝转移的相关性，研究人员验证了40例确诊为肝转移的CRC患者的CD163表达。免疫组化分析表明，在原发性CRC组织中观察到CD163的表达水平较高。总的来说，这些发现表明CRC微环境中丰富的TAMs种群与转移和较差的预后相关。

TAMs与CRC转移相关

研究结论

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总之，研究人员发现TAMs在CRC微环境中大量存在，并与转移相关。TAMs来源的EVs可以通过将DOCK7转移到CRC细胞中增加其迁移和侵袭能力。进一步的机制研究表明，TAM-EVs包裹的DOCK7可以激活CRC细胞中的RAC1，随后通过磷酸化AKT和FOXO1上调ABCA1的表达，最终调节胆固醇代谢，增加细胞膜流动性，从而调节CRC细胞的运动和侵袭能力。本研究结果揭示了胆固醇代谢与CRC转移之间的新相互作用，它有望成为抑制CRC转移的新治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1591

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。