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新型细胞内信号通路！宁波大学最新研究：发现“癌中之王”胰腺癌耐药机制和预后靶点

首页 » 《转》译 2024-03-05 转化医学网赞(2)

导读	胰腺导管腺癌（PDAC）的死亡率主要归因于转移和化疗耐药。

近日，宁波大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上在线发表题为“LncRNA MACC1-AS1 induces gemcitabine resistance in pancreatic cancer cells through suppressing ferroptosis”的研究论文，本研究发现了一种新的细胞内信号通路，在胰腺癌的吉西他滨耐药中发挥作用。通过一系列的探索和验证，这一发现可能为未来临床应用提供新的见解和理论基础。

https://www.nature.com/articles/s41420-024-01866-y

研究背景

胰腺癌是一种罕见的恶性肿瘤，仅占所有癌症病例的2%–3%。然而，它与7%的显著高死亡率相关。目前，吉西他滨是胰腺癌最常用的化疗药物。遗憾的是，吉西他滨治疗胰腺癌的总体缓解率低于20%，80%的患者在1年内复发并死亡。尽管吉西他滨在晚期转移患者中具有一定效果，但其结果并不令人满意，这主要归因于耐药性的发展。

铁死亡是一种铁依赖性、脂质过氧化物积累驱动的调节性细胞死亡过程。研究表明，胰腺癌细胞利用与铁死亡相关的抗氧化系统来清除活性氧（ROS），作为逃避细胞死亡的策略。Nrf2-ARE通路在细胞抗氧化应激反应中发挥重要作用。此外，Keap1-Nrf2通路通过调节下游靶基因SLC7A11的表达水平抑制铁死亡。

大量研究强调了非编码RNA，如microRNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）在铁死亡调控中的作用。其中，MACC1-AS1已被确认为MACC1 mRNA的反义RNA。研究表明，MACC1-AS1通过腺苷活化蛋白激酶/Lin28通路稳定MACC1的表达水平，促进细胞行为，包括胃癌细胞的增殖和侵袭。尽管一些lncRNA与胰腺癌细胞的耐药性有关，但目前还没有关于MACC1-AS1与胰腺癌细胞耐药关系的研究。

研究进展

在临床应用方面，尝试分析了胰腺癌患者中MACC1-AS1、STK33以及两者基因的表达水平及其预后意义。首先将患者分为高风险组和低风险组。然后，展示了两组的生存状态，并显示了热图，代表MACC1-AS1和MACC1-AS1+STK33的基因表达水平。KM生存曲线显示，高风险组的患者与低风险组的患者在OS、PFS和DFS率方面具有不同的中位生存时间。结果显示，MACC1-AS1的高表达表明胰腺癌患者OS、PFS和DFS的生存时间较差，但无统计学意义。然而，发现MACC1-AS1和STK33的组合对OS和PFS率均有显著影响。结果表明，MACC1-AS1和STK33的联合分析在OS和PFS方面呈现出统计学意义（P < 0.05），而对DFS仍然没有意义。

此外，与单独使用基因表达相比，这种联合方法表现出更优越的性能。建立了MACC1-AS1、STK33和两者的决策曲线分析（DCA），计算了每位患者的风险评分，并使用“ggDCA” R软件包获得了不同的DCA模块。患者被分为五个模块。根据DCA分析结果，MACC1-AS1和STK33的联合预后效果表现出更高的DCA值，表明多基因模型对1年OS具有更强的预测能力。这些数据表明，MACC1-AS1和STK33可以作为胰腺癌患者临床预后的联合靶点。