再取进展！张金方课题组揭示“PD-1”调控新机制及其在肿瘤免疫逃逸和治疗中的作用

近日，武汉大学医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、中南医院以及泰康生命医学中心张金方课题组在《Molecular Cell》杂志上发表了题为“UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity”的论文。研究揭示了靶向AMPK-UFL1-PD-1信号轴能够增强抗肿瘤免疫，为临床癌症患者提供了潜在的治疗策略。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276524000911

研究背景

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UFMylation 是一种新兴的泛素样 （UBL） 修饰系统，它利用涉及 E1（泛素激活酶 5、UBA5）、E2（UFM1-共轭酶 1、UFC1）和 E3（UFM1-连接酶 1、UFL1，也称为 RCAD、KIAA0776、NLBP 或 MAXER）的三酶级联反应，将泛素折叠修饰物 1 （UFM1） 共价偶联到靶向蛋白质。与对泛素化功能的广泛研究相比，UFM化作用的生理作用探索较少。目前，只有 UFL1 被鉴定为 UFMylation E3 连接酶。UFL1介导的UFM化在调节胚胎发育、内质网（ER）稳态和内质网自噬、DNA损伤反应和病毒感染后干扰素反应中的功能重要性得到了强调。尽管在癌症中已经报道了异常的UFM化，但这些研究主要集中在了解UFMylation的肿瘤内在功能上，UFMylation在肿瘤发生中发挥着矛盾的作用，这取决于不同的癌症类型。尽管 T 细胞在控制肿瘤生长和基于 T 细胞的癌症免疫疗法中起着至关重要的作用，但 T 细胞中 UFMylation 和 T 细胞介导的抗肿瘤免疫的潜在功能仍未得到探索。

免疫细胞，尤其是效应CD8+T淋巴细胞，可以通过抗原定向的细胞毒性来识别和消除癌细胞，强调了免疫系统在对抗癌症中的重要性。然而，由于肿瘤微环境 （TME） 中的 T 细胞功能障碍，肿瘤浸润淋巴细胞 （TIL） 通常无法有效杀死癌细胞。T细胞上上调抑制性免疫检查点受体，如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1，也称为PDCD1或CD279）和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4，也称为CD152）是抑制T细胞活化和细胞毒性的机制之一。因此，靶向PD-1和CTLA-4的基于T细胞的免疫疗法已广泛应用于癌症患者的临床治疗。然而，大多数患者对这些免疫疗法没有反应，潜在的耐药机制仍不完全清楚。最近对 PD-1/PD-L1 蛋白表达调控的研究确定了增强抗癌功效的新的潜在治疗策略。多项研究表明，PD-1 蛋白可以通过泛素 E3 连接酶进行泛素化修饰，从而通过蛋白酶体系统降解 PD-1。因此，操纵PD-1的泛素化状态可以控制T细胞中PD-1蛋白的表达水平，从而影响T细胞的细胞毒性功能。

研究结果

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本研究，我们发现与野生型小鼠相比，在T细胞中条件性敲除Ufl1的小鼠（Ufl1cKO）表现出显著的肿瘤抑制现象。此外，单细胞测序数据显示来自Ufl1cKO小鼠的肿瘤，其浸润性细胞毒性CD8+T细胞显著增加。进一步研究表明UFL1能够与PD-1产生直接的相互作用并促进PD-1的UFMylation修饰，以拮抗PD-1的泛素化修饰和降解。而且，我们还发现感受能量代谢的激酶AMPK能够催化UFL1蛋白Thr536位点发生磷酸化修饰，14-3-3γ可以识别AMPK介导的UFL1的磷酸化修饰，破坏UFL1与PD-1的相互作用，导致PD-1不稳定，从而增强CD8+T细胞抗肿瘤免疫。值得注意的是，研究人员不仅证明Ufl1cKO小鼠对CTLA4抗体治疗有更好的响应，还发现使用AMPK激动剂和CTLA-4抗体联合治疗时具有协同抑制肿瘤生长的效果。综上所述，该研究揭示了靶向AMPK-UFL1-PD-1信号轴能够增强抗肿瘤免疫，为临床癌症患者提供了潜在的治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://news.whu.edu.cn/info/1015/453047.htm

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276524000911

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。