新调控轴！中山大学商昌珍/陈亚进团队发现肝癌治疗新靶点

3月5日，中山大学商昌珍/陈亚进研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“CircNUP54 promotes hepatocellular carcinoma progression via facilitating HuR cytoplasmic export and stabilizing BIRC3 mRNA”。通过circRNA测序，研究人员发现了一个新的致癌circRNA, hsa_circ_0070039 (circNUP54)，在HCC中显著上调。本研究表明circNUP54通过调控HuR/BIRC3/NF-κB轴促进HCC进展，这可能是一个有前景的HCC治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06570-4#Sec20

研究背景

 01 

原发性肝癌是全球第六大最常见的癌症，也是癌症相关死亡率的第三大原因。肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌，占所有病例的85-90%。由于肝癌发病隐匿，相当一部分患者确诊时已属晚期，不适合根治性切除。尽管手术和药物治疗取得了显著的进步，肝癌患者的预后仍然较差。因此，深入研究肿瘤发生发展的分子机制对于发现新的肝癌治疗靶点至关重要。

环状RNA (Circular RNAs, circRNAs)是一类特殊的非编码RNA，其特征是由外显子、内含子或非翻译区反向剪接产生的共价闭合单链环状结构。circRNA的异常表达在细胞内信号转导中发挥调控作用，促进了许多癌症的发生，包括乳腺癌、非小细胞肺癌和胃癌。一般情况下，大多数circrna通过吸附微小RNA (mirna)来发挥其功能，即降低miRNA对靶mRNA的抑制作用。在HCC中，许多环状RNA，如hsa_circ_0072309、hsa_circ_0007874和hsa_circ_0095868，已被鉴定为miRNA海绵，参与HCC的发生、进展和耐药。然而，circRNAs在HCC中的其他潜在作用机制仍有待阐明。

研究进展

 02 

CCK-8和克隆形成实验显示，与对照组相比，沉默circNUP54显著阻碍了Huh7和SNU449细胞的增殖。实验观察到circNUP54具有类似的促增殖作用。此外，Transwell实验证实，当circNUP54被敲低时，细胞迁移和侵袭能力明显受到抑制。伤口愈合实验也证实，circNUP54下调减弱了细胞的移动能力。CCK8、EdU和克隆形成实验显示，circNUP54过表达组(Lv-circNUP54)比对照组(Lv-NC)增殖更快。Transwell和划痕实验显示，circNUP54过表达增加了Hep3B细胞的迁移和侵袭率。总的来说，这些结果表明circNUP54在体外肝癌细胞中发挥致癌作用。

敲低CircNUP54可抑制肝癌细胞的体外增殖、迁移和侵袭

为了进一步评估circNUP54在体内的生物学功能，研究人员使用稳定敲低circNUP54的Huh7细胞和稳定过表达circNUP54的Hep3B细胞建立皮下肿瘤模型。在Huh7细胞中，与对照组(Lv-sh-NC)相比，敲低circNUP54(Lv-sh-circNUP54)显著降低了肿瘤生长速率。相反，在Hep3B细胞中，与对照组(Lv-vector)相比，过表达circNUP54(Lv-circNUP54)导致了更高的肿瘤生长速率。此外，研究人员还使用了原位异种移植模型来研究circNUP54对肿瘤生长的影响。研究表明，circNUP54促进肝癌细胞在体内的增殖和转移。

CircNUP54可促进肝癌的体内生长

研究结论

 03

综上所述，研究结果表明，上调的circNUP54有助于肝癌的发生并预测不良预后。机制上，circNUP54与HuR结合并促进其在细胞质中聚集，稳定BIRC3 mRNA并最终激活NF-κB信号通路。结果表明，circNUP54/HuR/BIRC3/NF-κB轴可能是一个有前景的HCC治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06570-4#Sec20

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。