震惊！北大研究团队揭秘“癌细胞+神经信号”促进肿瘤进展“共享机制”

2024年3月11日，北京大学生命科学学院杨竞团队在《Cell Research》上发表题为“Multiple cancer cell types release LIF and Gal3 to hijack neural signals”的研究论文，研究结果阐明了多种癌细胞类型劫持神经系统以促进肿瘤进展的新型共享机制。

https://www.nature.com/articles/s41422-024-00946-z

研究背景

 01 

人们已经认识到，尽管癌细胞的突变状态多种多样，但那些大量表达新抗原的细胞可以有效地引发机体的抗肿瘤免疫，从而导致肿瘤的抑制和消除。事实上，在过去几十年中，针对抗肿瘤免疫常见途径（例如PD-L1/PD1或CTLA-4信号传导）的治疗策略已经导致了有效的治疗甚至治愈。同时，有证据表明，神经系统可能会显著影响许多癌症类型的预后，并且这种癌症与神经的相互作用正在成为生物医学研究的前沿。因此，癌症神经科学的全面知识有望揭示针对这些可怕的人类疾病的新型诊断或治疗策略。

值得注意的是，最近的研究已经开始表明，癌细胞会主动参与神经系统以利于它们的生存。例如，胰腺导管腺癌小鼠模型中的癌细胞可以释放神经生长因子（NGF），促进交感神经轴突的浸润，从而夸大肿瘤进展。同样，前列腺癌、结肠癌或胰腺癌的各种人类细胞系产生了脑源性神经营养因子（pro-BDNF）的前体，导致肿瘤神经支配的增加。尽管取得了这些研究进展，但癌症-神经串扰的病理生理机制仍未完全绘制。特别是，需要阐明癌细胞如何释放特定的信号分子来诱导大脑反应。

研究进展

 02 

我们探讨了癌细胞衍生的LIF和Gal3信号转导与大脑的疾病相关性。通过CRISPR/Cas9产生具有LIF或Gal3基因缺失的LLC、RM1、MC38或4T1细胞，然后在小鼠同种异体移植模型中进行测试（图3a）。值得注意的是，这些细胞中的LIF敲除（KO）阻断了特征脑区（如PVN和Me5-L/-R）中癌症诱导的活动（图3b，c）。有趣的是，具有LIF缺失的LLC，RM1，MC38或4T1细胞并没有完全消除Ve-L / -R中的神经活动（图3b，c），这与上述观察结果一致，即Gal3可以单独刺激该脑核。同时，癌细胞中的Gal3 KO强制消除了荷瘤小鼠所有特征脑区域的神经活动（图3b，c）。这些结果验证了癌细胞衍生的LIF和Gal3在介导脑对多种类型外周肿瘤的反应中的协同作用。

癌细胞衍生的 LIF 和 Gal3 对大脑反应至关重要

研究结果

 03 

在这项研究中，我们报告了多种外周癌小鼠模型中大脑反应的重叠模式，包括下丘脑室旁核的反应。然后，多组学筛查将白血病抑制因子 （LIF） 和半乳糖凝集素-3 （Gal3） 确定为这些癌细胞类型释放以触发大脑激活的关键细胞因子。重要的是，在患有不同癌症的患者中观察到这两种细胞因子的血浆水平升高。我们进一步证明，癌细胞衍生的LIF或Gal3信号传导的药理学或遗传阻断消除了大脑反应并强烈抑制肿瘤生长。此外，外周交感神经作用的消融同样可以恢复抗肿瘤免疫。

癌细胞衍生的 LIF 和 Gal3 劫持神经系统以促进肿瘤进展的模式图。

总之，这项研究阐明了多种癌症类型劫持神经信号以促进肿瘤进展的新颖共享机制（图6e），这对我们更好地理解癌症神经科学的复杂性具有广泛的意义。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41422-024-00946-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。