关键致癌分子！浙江大学发文：揭示癌变新机制及靶向治疗潜在指标

3月25日，浙江大学姬峻芳研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Oncogenic Roles of Laminin Subunit Gamma-2 in Intrahepatic Cholangiocarcinoma via Promoting EGFR Translation”。本研究中，数据表明LAMC2通过促进EGFR翻译在iCCA中发挥致癌作用，并成为识别iCCA患者的指标，这些患者或从现有的EGFR靶向TKIs疗法中受益。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202309010

研究背景

 01 

肝内胆管癌(iCCA)是最致命的恶性肿瘤之一，总体5年生存率为5-10%。作为第二常见的原发性肝癌，近年来其发病率不断增加。肝切除和肝移植是早期iCCA潜在的治愈性治疗选择。然而，大多数iCCA通常在不可切除的阶段被诊断。对于晚期或不可切除的iCCA肿瘤患者，现有的标准全身化疗(吉西他滨和顺铂)仅能提供微小的益处。最近，两种类型的靶向治疗药物已被批准用于携带关键iCCA致癌基因组改变的患者的二线治疗，即IDH1突变和FGFR融合。 它们是艾伏尼布(突变型IDH1抑制剂)以及培米替尼和英菲格拉替尼(FGFR融合抑制剂)，在提高患者生存率方面显示出令人鼓舞的进展。然而，IDH1突变和FGFR融合仅发生在有限的iCCA人群中，并且耐药性通常在数月内发展。

EGFR已被公认为各种癌症类型的有效治疗靶点，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已获批用于临床。然而，EGFR扩增和突变发生在不到5%的iCCA病例中。尽管如此，EGFR过度表达出现在10-44%的iCCA患者中。到目前为止，尚不清楚iCCA患者的某些分子亚型是否可能从临床EGFR靶向治疗中获益。

研究进展

 02 

肝脏是iCCA的解剖学位置，主要由肝细胞和少数胆管细胞组成，也是肝细胞癌(HCC，最常见的原发性肝癌)的发生部位。为了在全球范围内识别iCCA特异性致癌基因，研究人员整合了来自三个临床队列的转录组数据，包括来自正常胆管的组织以及来自胆管癌患者(iCCA,82%)和HCC患者的肿瘤和非肿瘤肝组织。对于LAMC2，有几篇文献报道其在iCCA中表达上调，促进了iCCA细胞的侵袭性特征，并与患者的不良预后相关。因此，由于LAMC2在iCCA癌变中的作用尚不明确，研究人员选择LAMC2进行进一步的探索。

研究人员然后在队列4的FFPE组织中进行LAMC2的免疫组化(IHC)染色，其中包括33例iCCA患者和20例HCC患者。如图1G所示，LAMC2 IHC染色在大多数iCCA肿瘤组织中非常强，但在正常胆管细胞或其他非肿瘤环境细胞中没有染色。此外，在肝细胞中仅观察到微弱的LAMC2染色，而在HCC肿瘤组织中观察到微弱和中等程度的LAMC2染色。综上所述，这些数据表明LAMC2在肝内iCCA肿瘤组织中具有特异性的高表达。

图1：LAMC2在iCCA肿瘤中表达特异性高

实验显示LAMC2过表达增加了新合成EGFR的数量，而沉默LAMC2则减少了新合成EGFR的数量。因此，LAMC2通过促进EGFR蛋白的翻译来增加了EGFR蛋白的表达。研究结果还表明预后不良的LAMC2高表达iCCA肿瘤对EGFR TKIs治疗敏感。

研究结论

 03

综上，本研究发现LAMC2是iCCA中的关键致癌分子，并强调其作为临床指导EGFR TKI治疗的潜在指标。iCCA中LAMC2基因扩增导致LAMC2蛋白水平升高。在内质网中，升高的LAMC2与BiP一起与新合成的EGFR相互作用，促进EGFR翻译。因此，LAMC2/EGFR轴促进iCCA的癌变，并且具有高水平LAMC2表达的iCCA肿瘤对EGFR TKI治疗表现出敏感性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202309010

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。