【Cell子刊】中国药科大学等发现肿瘤内源性Hippo信号转导调控最新机制

3月23日，中国药科大学王中原、钱民先和深圳大学吕德生共同通讯在期刊《Cell Reports》上在线发表题为“Hippo-signaling-controlled MHC class I antigen processing and presentation pathway potentiates antitumor immunity”的研究论文，研究结果表明，YAP作为细胞表面MHC I类相关通路的癌细胞内在调节因子影响CD8+CTL介导的抗肿瘤作用，这意味着YAP的药物抑制可能使一部分患者的肿瘤对ICB治疗敏感。研究结果为YAP抑制剂和ICB疗法联合用于癌症治疗提供了理论依据。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00331-0

研究背景

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免疫检查点阻断（ICB）在临床研究中彻底改变了癌症治疗。然而，对不同肿瘤类型的反应各有不同，只有少数患者会从ICB中受益。对异质性反应的肿瘤内在机制的全面分析应为提高ICB疗效提供机会。

已经确定了多种机制，包括肿瘤内浸润和免疫细胞的激活程度，尤其是与ICB成功呈正相关的细胞毒性CD8+T淋巴细胞（CD8+CTLs）。CD8+CTLs通过T细胞受体（TCR）与新抗原的直接结合，以主要组织相容性复合体I类（MHC I类）抗原加工和呈递（APP）依赖性方式特异性识别肿瘤细胞。反过来，肿瘤细胞可以通过基因组突变或表观遗传和/或转录沉默抑制MHC I类APP基因的表达来逃避CD8+CTLs的杀伤。因此，提高肿瘤MHC I类APP基因的水平是促进ICB的有效策略。

研究发现

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在本研究中，肿瘤内源Hippo通路的激活与小鼠肿瘤和患者中MHC I类APP基因的表达以及CD8+CTL的丰度呈正相关。阻断Hippo通路效应子Yes相关蛋白/转录增强关联结构域（YAP/TEAD）能够有效提高抗肿瘤免疫。机制上，YAP/TEAD复合物与核小体重塑和去乙酰酶复合物合作抑制NLRC5转录。YAP/TEAD耗竭或药理学抑制上调NLRC5，可以增加MHC I类APP基因的表达，并增强CD8+CTL介导的癌细胞杀伤作用。研究结果表明，依赖于NLRC5的YAP具有关键的肿瘤促进功能，以损害MHC I类APP通路，并为抑制癌症免疫治疗中的YAP活性提供了理论依据。

研究结论

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综上所述，研究结果表明，YAP作为细胞表面MHC I类相关通路的癌细胞内在调节因子影响CD8+CTL介导的抗肿瘤作用，这意味着YAP的药物抑制可能使一部分患者的肿瘤对ICB治疗敏感。研究结果为YAP抑制剂和ICB疗法联合用于癌症治疗提供了理论依据。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00331-0

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。