启动合成致死！李洪军/顾臻/何恺鑫团队揭示癌症治疗新策略

3月29日，浙江大学李洪军、顾臻、何恺鑫共同通讯在期刊《Science Advances》上在线发表题为“Cryo-shocked tumor cells deliver CRISPR-Cas9 for lung cancer regression by synthetic lethality”的研究论文，研究结果表明，合成致死为靶向不可成药的癌基因提供了一种有前景的治疗策略，同时减轻对正常组织和细胞的损伤。目前已有一些合成致死相互作用应用于临床试验和治疗。KRAS是包括NSCLC在内许多类型癌症中最常见的突变基因之一，最近在KRAS突变型NSCLC中发现了多种合成致死性相互作用，为提高NSCLC的临床治疗效果提供了一种替代的方法。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk8264

研究背景

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肺癌的发病率仍然是全球癌症相关死亡率的主要因素，每年导致约180万人死亡。在不同的组织学亚型中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占病例的85%。不幸的是，对于大多数患有晚期或转移性NSCLC的患者以及没有特定治疗靶点的患者来说，即使已经整合了现在可以获得的治疗方法，其中位总生存期仍然很低。

作为一种有前景的基因编辑工具，CRISPR-Cas9具有诊断和治疗各种肿瘤、病毒感染和遗传疾病的潜力。与传统疗法不同，CRISPR-Cas9具有明显的优势，可永久破坏对肿瘤存活至关重要的基因，从而绕过了重复给药的要求。

然而，存在阻碍CRISPR-Cas9临床应用的挑战，比如其在血流中的降解或变性以及递送效率低。此外，CRISPR-Cas9递送的主要载体（病毒和非病毒）缺乏组织靶向能力和细胞选择性，这为CRISPR疗法的体内应用带来了关键障碍。

研究发现

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研究人员提出了一种使用冷冻休克肺肿瘤细胞作为细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）基因编辑的CRISPR-Cas9递送系统的策略，该策略在KRAS突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中启动合成致死。通过快速液氮冲击，研究人员有效地消除了肿瘤细胞的致病性，同时保留了其结构和表面受体活性。该递送系统使负载的 CRISPR-Cas9能够通过肺毛细血管中的捕获和与内皮细胞的相互作用有效地靶向肺部。在携带NSCLC的小鼠模型中，与CRISPR-Cas9纳米颗粒给药相比，肺部的药物积累增加了近四倍，并且肿瘤内CDK4表达显著下调。此外，CRISPR-Cas9编辑介导的CDK4消融触发KRAS突变型NSCLC的合成致死性并延长小鼠的存活期。

研究结论

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综上所述，研究结果表明，合成致死为靶向不可成药的癌基因提供了一种有前景的治疗策略，同时减轻对正常组织和细胞的损伤。目前已有一些合成致死相互作用应用于临床试验和治疗。KRAS是包括NSCLC在内许多类型癌症中最常见的突变基因之一，最近在KRAS突变型NSCLC中发现了多种合成致死性相互作用，为提高NSCLC的临床治疗效果提供了一种替代的方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk8264

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。