促进肺癌进展和转移新机制！北京大学联合江苏省肿瘤医院在Cell子刊发文

2024年4月1日，北京大学人民医院邱满堂、李运联合江苏省肿瘤医院王洁共同通讯在《Cell Reports Medicine》上发表题为“Intratumor microbiome-derived butyrate promotes lung cancer metastasis”的研究论文，我们发现肿瘤内微生物组和 cmDNA 特征是确定肺癌患者复发的有前途的生物标志物。产生丁酸盐的细菌的生态失调可能导致肿瘤复发。低浓度的丁酸盐可能通过上调 H19 和促进 M2 巨噬细胞极化和功能来促进肿瘤进展和转移。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00134-4#%20

研究背景

 01 

肺癌是世界上癌症相关死亡率最高的地区。尽管近年来靶向治疗、免疫治疗和手术取得了令人鼓舞的结果，但 5 年总生存率低于 20%，这主要是由于诊断较晚以及复发和转移频率高。肺癌患者通常在手术后 3 年内复发。因此，探索与肺癌复发和转移相关的机制，确定诊断生物标志物和潜在的治疗靶点是与肺癌相关的重要任务。

异常的微生物组一直是癌症的新标志之一，并且深入参与癌症进展的过程，而特定细菌的生物学作用可能是特定于环境的。属于乳酸杆菌属的细菌是众所周知的益生菌，但最近的证据表明，包括鼠乳杆菌在内的产生吲哚的细菌通过激活芳烃受体途径促进胰腺癌的生长。对于肺癌，据报道，共生微生物组通过与髓样细胞和 γδT 细胞的串扰促进肿瘤细胞增殖。在我们之前的研究中，我们还发现具有不同放射学特征的肺癌具有不同的微生物组组成，并且具有惰性临床行为的肺癌亚型的α多样性更高。鉴定与肺癌预后相关的新型细菌及其潜在的分子机制可能会导致新的诊断和治疗策略，以改善肺癌的生存结果。

研究结果

 02 

本研究，我们收集了无复发生存期较短（<3 年，复发组）和较长（>3 年，非复发组）的 LC 组织。通过使用16S测序，我们发现复发组的肿瘤内微生物组多样性较低，而复发组的产丁酸盐细菌富集。瘤内微生物组特征和循环微生物组DNA可以准确预测LC复发。我们证明，产丁酸盐细菌Roseburia的瘤内注射可以促进皮下肿瘤生长。从机制上讲，细菌来源的丁酸盐通过抑制 HDAC2 和增加 H19 启动子处的 H3K27 乙酰化并诱导 M2 巨噬细胞极化来增加肿瘤细胞中 H19 的表达，从而促进 LC 转移。巨噬细胞的耗竭部分消除了丁酸盐的转移促进作用。我们的研究结果为肿瘤内微生物组和LC转移之间的串扰提供了证据，并提出了肿瘤内微生物组的潜在预后和治疗价值。

研究结论

 03 

在这项研究中，我们对一组 R 和 NR 肺癌患者的肿瘤内微生物组进行了全面分析。总体而言，我们证明了肿瘤微生物组的多样性和组成与肺癌的复发有关。越来越多的证据表明，肿瘤微生物组多样性的降低与癌症患者的生存率低有关。我们发现较低的肿瘤微生物组多样性与RFS的降低显著相关。此外，肿瘤或正常肺组织中特定细菌属的属预测评分在预测RFS方面表现出良好的性能。cmDNA特征在发现和验证集中也显示出显著的预测性能。另一个发现是，产生丁酸盐的细菌（如Roseburia）受到干扰，并与RFS减少相关。据报道，丁酸盐在高浓度下抑制细胞增殖，在低浓度下促进细胞增殖。有趣的是，我们证明低浓度的丁酸盐可以通过上调 H19 和促进 M2 巨噬细胞极化来促进肺癌进展（图 7）。

瘤内产丁酸盐菌和低浓度丁酸盐促进肺癌进展示意图（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00134-4#%20

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。