【Cell子刊】显著抑制肿瘤生长转移！国内学者合作开发个性化癌症免疫疗法

4月9日，中国科学院深圳先进技术研究院蔡林涛、郑明彬、潘宏和南昌大学陈廷涛共同通讯在期刊《Cell Reports》上在线发表题为“T cell cascade regulation initiates systemic antitumor immunity through living drug factory of anti-PD-1/IL-12 engineered probiotics”的研究论文，该联合抗肿瘤生物免疫疗法阐明了ICB和细胞因子激活的免疫调节机制。这种基于活体药物工厂的治疗策略成功地诱导了从T细胞耗竭到高效免疫级联调控激活的潜在范式转变，从而为未来的临床癌症生物免疫治疗带来了巨大的希望。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00414-5

研究背景

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免疫检查点阻断(ICB)疗法彻底改变了癌症免疫治疗，为多种晚期癌症提供了巨大的临床益处。然而，免疫检查点抑制剂的疗效仍然有限，并且由于以T细胞耗竭为特征的高度免疫抑制肿瘤微环境(TME)在有限比例(20%-30%)的患者中实现了免疫应答。特别是，肿瘤特异性T细胞浸润不足是改善肿瘤微环境内对免疫检查点阻断治疗和抗肿瘤免疫反应的主要障碍。为了克服这种免疫耐药并实现从T细胞耗竭到活化的潜在范式转变，迫切需要在ICB治疗期间触发足够的可操作靶点并增强治疗反应的策略。

在这种情况下，一种前瞻性策略是采用肿瘤内免疫治疗来产生大量细胞毒性T细胞浸润，进一步深度扩增检查点轴，实现全身抗肿瘤免疫，对ICB治疗有强烈反应。令人鼓舞的是，作为一种有效的多效抗肿瘤药物，白细胞介素(IL)-12参与产生适应性免疫反应并触发有效的抗肿瘤功能，包括干扰素γ (IFN-γ)的产生和肿瘤浸润性T淋巴细胞(TIL)的激活和扩增。然而，这些药物的肿瘤内递送仍然受到复杂的生理障碍的阻碍。由于快速的蛋白质清除和脱靶效应，传统药物递送系统的临床疗效有限，毒性很大，这阻碍了它们的广泛采用。因此，迫切需要开发局部递送抗肿瘤免疫药物的策略，特别是实现CD8+T细胞的瘤内活化、增殖和浸润。

研究发现

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在研究中，研究人员开发了一种工程益生菌(白细胞介素[IL]-12纳米颗粒大肠杆菌Nissle 1917 [INP-EcN])作为活体药物工厂，生物合成抗PD-1并释放IL-12，通过T细胞级联调控启动全身抗肿瘤免疫。机制上，INP-EcN不仅持续生物合成抗PD-1以缓解免疫抑制，而且通过IL-12的反应性释放有效级联促进T细胞活化、增殖和浸润，从而达到对ICB的足够激活阈值。与商业抑制剂相比，INP-EcN的肿瘤靶向和定植显著增加了局部药物积累，显著抑制了肿瘤生长和转移。此外，免疫分析显示，抗PD-1/IL-12以CD8+T细胞依赖性方式有效级联促进抗肿瘤作用，阐明了ICB与细胞因子激活的免疫相互作用。最终，这种工程益生菌实现了从T细胞耗竭到活化的潜在范式转变，并在抗肿瘤生物免疫治疗中显示出巨大前景。

研究结论

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综上所述，该联合抗肿瘤生物免疫疗法阐明了ICB和细胞因子激活的免疫调节机制。这种基于活体药物工厂的治疗策略成功地诱导了从T细胞耗竭到高效免疫级联调控激活的潜在范式转变，从而为未来的临床癌症生物免疫治疗带来了巨大的希望。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00414-5

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。