联合给药！复旦大学附属华山医院最新发文：增强抗肿瘤免疫反应，提高免疫检查点阻断疗效

2024年4月16日，复旦大学附属华山医院研究人员在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表题为“Inhibition of autophagy-related protein 7 enhances anti-tumor immune response and improves efficacy of immune checkpoint blockade in microsatellite instability colorectal cancer”的文章，研究发现抑制 ATG7 导致 MHC-I 表达上调，增强免疫反应并抑制胆固醇积累。这表明，ATG7抑制具有治疗潜力，应用他汀类药物可以增加对免疫检查点抑制剂的敏感性。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03023-w

研究背景

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结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因。虽然承认在早期癌症检测方面取得了重大进展，但大多数结直肠癌病例仍处于晚期诊断阶段。晚期转移性结直肠癌诊断后的 5 年生存率约为 10%，这凸显了迫切需要新的治疗方案来提高患者生存率。免疫疗法已成功用于各种血液学和实体转移性恶性肿瘤的免疫检查点治疗。免疫疗法通过抑制T细胞抑制受体与其相应配体之间的相互作用，激活抗肿瘤免疫反应，使肿瘤持久消退，为肿瘤提供新型靶向治疗药物。程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1） 及其配体 PD-L1 在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤、膀胱癌或转移性肾细胞癌患者中显示出显著的疗效。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗是靶向程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1） 的抗体。它们被批准作为单一疗法或与 ipilimumab 联合使用，ipilimumab 是一种抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 抗体，用于治疗具有高微卫星不稳定性 （MSI-H）/错配修复缺陷 （dMMR） 的 CRC。其他研究表明，在 28 例 MSI-H 肿瘤患者中，缓解率为 50%，疾病控制率为 89%。然而，对 PD-1/PD-L1 治疗有反应的结直肠癌患者取得良好的结果仍然具有挑战性，因此需要付出更多努力来提高其疗效。

研究结果

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在本研究中，我们使用成熟的免疫功能正常的结直肠癌小鼠模型来研究ATG7在免疫反应中的作用。结果表明，关注ATG7基因或通过辨别抑制剂减轻其激酶活性可以显著影响结直肠癌的免疫环境。这种方法可能会协调CD8 T效应细胞涌入肿瘤微环境，从而提高其免疫原性。我们发现抑制 ATG7 会增加细胞膜表面的 MHC-I 表达水平。此外，我们发现 ATG7 是 HMGCR 的正调节因子，HMGCR 是他汀类药物的靶标，可促进结直肠癌中胆固醇的积累。我们的研究结果建立了一种新的机制，其中ATG7调节胆固醇代谢和MHC-I与ROS/NF-кB之间的串扰，共同介导CRC免疫治疗，并为临床预测PD-1/PD-L1阻断的治疗效果提供了潜在的生物标志物。

总之，我们的研究探讨了 ATG7 在 CRC 中产生免疫抑制环境的内在作用（图 9）。抑制 ATG7 增强了 CRC 的抗肿瘤免疫反应，通过 ROS/NF-κB 信号通路增加 MHC-I 表达证明了这一点。此外，HMGCR抑制剂他汀类药物（阿托伐他汀）的联合给药进一步增强了抗肿瘤免疫治疗的疗效。目前，尚无有效的策略可以提高对免疫检查点阻断疗法的反应率。我们的研究提出了一种很有前途的新方法，将ATG7抑制剂与降胆固醇药物和免疫检查点阻断相结合。这种创新组合有可能克服耐药性，并为结直肠癌患者带来显著益处。

研究结论

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综上所述，本研究表明抑制ATG7可以激活CD8 T细胞，这为结直肠癌（CRC）免疫治疗提供了新的机制。这是通过激活 ROS/NF-κB 通路上调细胞膜上的 MHC-I 表达来介导的。此外，我们已经证实，将ATG7抑制剂与HMGCR抑制剂阿托伐他汀（atorvastatin）联合使用可能是一种有效的靶向联合治疗。因此，同时靶向 ATG7 和抑制胆固醇代表了一种潜在的治疗策略，可增强 MSI-H CRC 患者对免疫治疗的反应性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03023-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。