【Cell子刊】武汉大学舒红兵/姚镜/钟波/林丹丹合作最新研究发布

2024年4月13日，武汉大学舒红兵、姚镜、钟波及林丹丹等合作在《Cell Reports》发表题为“Viral infection and spread are inhibited by the polyubiquitination and downregulation of TRPV2 channel by the interferon-stimulated gene TRIM21”的研究论文，我们的研究结果强调，TRIM21-TRPV2轴是宿主细胞预防病毒感染的有效策略，并为针对病毒感染相关疾病的治疗干预提供了潜在的靶点。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00423-6

研究背景

 01 

病毒是绝对的细胞寄生虫，严重威胁着人类健康和生命安全。病毒成功进入宿主细胞是病毒生命周期的关键初始步骤，靶向宿主细胞蛋白干扰病毒进入已成为病毒性疾病的新兴策略。病毒通常劫持宿主细胞膜上的各种受体或离子通道蛋白以进入宿主细胞。例如，在HSV-1进入过程中，由Orail/STIM1介导的钙内流触发TRPC1在细胞膜上积聚，从而促进HSV-1大量进入细胞。此外，已经报道了TRPV2介导的Ca2+通透性控制质膜(PM)的流动性和机械力，以促进病毒进入髓细胞TRPV2是一个多模态离子通道，参与多种生理和病理过程，TRPV2的活性或稳定性通过多种翻译后修饰受到关键调控。病毒感染还会诱发一系列广泛的防御机制，以保护宿主细胞免受进一步感染。然而，TRPV2在骨髓细胞病毒感染期间是否以及如何受到调节，以及这种调节在抗病毒反应中的意义仍不清楚。

入侵的病毒被宿主模式识别受体(PRRs)检测到，触发一系列信号级联，诱导下游基因的表达，包括I型干扰素(IFNs)。I型IFNs以自分泌和旁分泌的方式结合IFNAR1和IFNAR2，激活细胞内激酶(JAK1, JAK2, TYK2)，使转录因子STAT1和STAT2磷酸化。激活的转录因子转位进入细胞核，诱导大量IFNs刺激基因(ISGs)的转录ISGs的产物通过干扰病毒的生命周期、诱导细胞死亡或生长抑制或激活先天和适应性免疫细胞来抑制病毒复制。例如，包括USP25、OTUD4和INKIT在内的多个ISGs可调节prr启动的信号传导并严格调节细胞抗病毒反应。

TRIM21是一种ISG，参与多种生理或病理过程，包括癌症、代谢、自噬和抗病毒免疫。TRIM21是一种细胞内Fc受体，与免疫球蛋白包被病毒结合并中和病毒以抑制病毒复制。此外，TRIM21还可调节细胞内PRR介导的信号传导，积极或消极地调节抗病毒反应。TRIM21的PM定位参与细胞抗病毒反应的作用和机制仍有待研究。该研究确定TRIM21是一个与TRPV2相互作用的E3泛素连接酶。TRIM21与TRPV2组成性相互作用，在Lys295位点催化TRPV2的K48连锁泛素化，从而促进TRPV2的蛋白酶体依赖性降解。

研究进展

 02 

TRIM21 是一种 ISG，我们尝试研究 I 型 IFN 是否通过 TRIM21 导致 TRPV2 降解。预计IFN-α处理上调了TRIM21蛋白和Trim21 mRNA水平，并伴有TRPV2的下调，而TRIM21的敲除完全阻止了IFN-α诱导的TRPV2降解。相比之下，IFN-α诱导的 STAT1 和 TYK2 磷酸化以及 Isg15 的表达在 Trim21 和 Trim21+/+−/− BMDC 之间具有可比性，表明 IFN-α 上调的 TRIM21 介导 TRPV2 的降解而不影响 I 型 IFN 触发的信号传导。有趣的是，我们发现 H129-G4（一种带有 GFP 标记的 HSV-1 菌株）感染导致 TRPV2 在受感染的 Trim21 BMDC （GFP） 和未感染的旁观者 Trim21 BMDC （GFP+/+++/+−） 中下调，但在 Trim21−/− 对应物中则不然（图 3A）。此外，用Ruxolitinib（JAK1/2抑制剂）治疗或敲低IFNAR1可显著抑制感染和旁观者Trim21 BMDCs细胞中Trim21的上调和TRPV2的相应下调（图3B，3C）。相比之下，Ruxolitinib 和 IFNAR1 的敲低均未抑制感染或旁观者 Trim21+/+−/− BMDC 中 TRPV2 的表达水平（图 3B 和 3C）。这些数据表明，病毒诱导的 I 型 IFN 上调 TRIM21 以自分泌和旁分泌方式下调 TRPV2。

研究结论

 03 

本研究，我们报道了一种ISG，TRIM21，其与髓细胞中的TRPV2通道相互作用并降解，降低其表达并为宿主提供抗病毒感染的保护。此外，病毒感染通过旁分泌和自分泌方式上调TRIM21，下调邻近细胞中的TRPV2，以防止病毒传播到未感染的细胞。一致地，Trim21-/-小鼠比Trim21+/+幼崽更容易感染HSV-1和VSV，而Trim21+/+幼崽通过抑制或删除TRPV2来挽救病毒易感性。从机制上讲，TRIM21在Lys295位点催化TRPV2的K48连锁泛素化。TRPV2K295R对病毒感染诱导的TRIM21依赖性泛素化和降解具有抗性，当重组为Lyz2-Cre;Trpv2fl/fl骨髓细胞时，比野生型TRPV2更深刻地促进病毒感染。这些发现表明靶向TRIM21-TRPV2轴是控制病毒向旁观者细胞扩散的有利策略。

模式图（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00423-6

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。