首次！中国医科大学发文：揭示胶质母细胞瘤治疗新靶点

4月18日，中国医科大学研究人员在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表了研究论文，题为“PRMT6-mediated transcriptional activation of ythdf2 promotes glioblastoma migration, invasion, and emt via the wnt–β-catenin pathway”。本研究结果表明，PRMT6-YTHDF2-Wnt-β-Catenin轴在体内外促进GBM迁移、侵袭和上皮细胞-间充质转化（EMT），可能作为GBM的治疗靶点。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03038-3#Sec32

研究背景

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神经胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。尽管治疗方法取得了显著进展，但神经胶质瘤，尤其是多形性胶质母细胞瘤的预后仍然较差，中位生存期仅为12-15个月。胶质母细胞瘤浸润周围的正常脑组织，使得手术切除和预防复发具有挑战性。目前，各种分子标志物，包括异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)和表皮生长因子受体(EGFR)，被临床用于评估预后和药物敏感性。尽管许多以前的研究已经描述了神经胶质瘤侵袭性生长的分子机制，但驱动其浸润性生长的关键分子机制仍不清楚。

基因和蛋白质表达调控的研究一直是胶质瘤研究的重点，除了传统的转录表达调控外，表观遗传学调控也越来越受到重视，其中蛋白质精氨酸甲基化是一种广泛存在的翻译后修饰，在各种病理生理过程和疾病中发挥着重要作用。蛋白质精氨酸甲基转移酶6(PRMT6)属于I型PRMT酶家族，其基因位于第1染色体上，编码一种含有PRMT酶常见催化核心序列的蛋白质。研究表明PRMT6是缺氧的新靶点，在肿瘤的有氧糖酵解(瓦氏效应)过程中发挥重要作用。PRMT6还可以通过组蛋白H3R2me2a的甲基化修饰阻碍DNA甲基转移酶DNMT1的辅助因子UHRF1向染色质的招募，从而影响DNA的甲基化，引起肿瘤细胞普遍的DNA低甲基化状态，可见PRMT6具有广泛的重要功能，但其在癌症中的生物学意义尚不明确。

研究进展

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在本研究中，研究人员首次证明了在胶质瘤细胞中YTHDF2结合m6A修饰的APC和GSK3β mRNA，促进其降解，从而激活Wnt-β-Catenin通路。此外，研究人员还表明PRMT6和YTHDF2对胶质瘤迁移、侵袭和EMT的影响取决于Wnt-β-Catenin通路的激活。虽然本研究没有探讨PRMT6对胶质瘤细胞中m6A修饰的整体影响，但研究人员发现PRMT6影响APC和GSK3β mRNA的m6A修饰，因为过表达PRMT6降低了这些mRNA的m6A水平。这将蛋白质甲基化修饰与RNA甲基化机制联系起来，为胶质瘤发展和进展的表观遗传调控提供了新的见解。总之，本研究证实了PRMT6作为转录因子的辅因子，与CDK9合作促进YTHDF2表达，从而抑制YTHDF2靶基因APC和GSK3β的表达，并激活Wnt-β-Catenin通路。这些发现揭示了PRMT6-YTHDF2-Wnt-β-Catenin轴在GBM恶性表型中的作用，为GBM治疗提供了潜在的有效治疗靶点。

PRMT6通过YTHDF2促进同种异种胶质瘤侵袭性生长和EMT

研究结论

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本研究阐明了PRMT6通过YTDHF2的转录上调激活Wnt-β-Catenin通路，强调了PRMT6- ythdf2 -Wnt-β-Catenin轴在体外和体内环境中促进GBM的迁移，侵袭和EMT的重要性。此外，它还证明了PRMT6小分子抑制剂在体外抑制这些恶性特征的有效性。本研究将蛋白质甲基化和RNA甲基化机制联系起来，为探索GBM发病和进展中的表观遗传调控提供了新的视角。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03038-3#Sec32

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。