双重作用！安徽医科大学研究团队发现结直肠癌潜在治疗新靶点

4月13日，安徽医科大学谷皓、胡汪来和盛伟伟共同通讯在期刊《Cell Reports》上在线发表题为“Targeting high circDNA2v levels in colorectal cancer induces cellular senescence and elicits an anti-tumor secretome”的研究论文，研究结果揭示了在临床中利用circDNA2v通过其诱导衰老和募集淋巴细胞的双重作用来提高CRC治疗有效性的合理前景。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00439-X

研究背景

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结直肠癌(CRC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，耐药性和治疗毒性仍然是重大挑战。在这里，免疫检查点抑制剂(ICI)治疗在特定的CRC亚型中提供持久的缓解，对表现出缺陷错配修复(dMMR)和高微卫星不稳定性(MSI- H)的患者有益，但对未选择的患者或肿瘤表现出熟练MMR（pMMR）和低MSI（MSI-L）的患者不受益。值得注意的是，大多数CRC患者(约85%)被归类为pMMR和MSI-L，一部分dMMR-MSI-H患者对ICI的反应也很差。因此，了解CRC的免疫逃逸机制将有助于制定更好的分层策略和优化免疫治疗方法。

ICI失败的根本无效性在于缺乏对肿瘤的免疫募集。事实上，早期结直肠癌（尤其是T细胞）中瘤内淋巴细胞的存在为免疫治疗提供了比MMR-MSI状态更好的预后评分。值得注意的是，T细胞对免疫检查点阻断的反应涉及起源于肿瘤外的T细胞克隆。因此，增强T细胞浸润有望补充ICI的有效性，尽管这种方法的前景具有挑战性。例如，试图通过引入白细胞介素（IL）-2和IL-12来增加淋巴细胞浸润会导致严重的毒性。因此，有必要确定可用于增强抗肿瘤免疫力同时将毒性降至最低的机制。

研究发现

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在研究中，研究人员在筛选中鉴定了circDNA2v，以揭示参与CRC进展的circrna。研究人员发现circDNA2v与IGF2BP3(胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3)结合稳定c-Myc mRNA水平，从根本上维持c-Myc的表达和CRC细胞的致癌表型。此外，研究还揭示了一种可利用的机制，即circDNA2v敲低通过有效诱导细胞衰老来对抗肿瘤发生，这与先前的报道一致，表明c-Myc下调会触发衰老。

在机制上，沉默circDNA2v诱导CRC细胞中JAK (Janus kinase)-STAT (signal transducer and activator of transcription)通路激活，导致CXCL10和IL-9的偏产。研究人员进一步证明，这些促炎细胞因子是circDNA2v敲低CRC细胞产生的SASP的关键成分，促进CD8+T细胞的趋化性和细胞溶解活性。总之，这些结果表明circDNA2v是改善CRC治疗的潜在靶点，特别是通过重新编程肿瘤微环境来增强免疫治疗的有效性。

研究结论

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综上所述，研究结果揭示了在临床中利用circDNA2v通过其诱导衰老和募集淋巴细胞的双重作用来提高CRC治疗有效性的合理前景。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00439-X

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。