抑制脑转移！华中科技大学：发现非小细胞肺癌联合治疗新策略

4月29日，华中科技大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“Blocking the MIF-CD74 axis augments radiotherapy efficacy for brain metastasis in NSCLC via synergistically promoting microglia M1 polarization”的研究论文，本研究发现，靶向MIF-CD74轴可促进小胶质细胞M1极化，并与放射治疗协同作用，用于治疗非小细胞肺癌脑转移。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03024-9#Sec27

研究背景

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肺癌是最常见的癌症之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。57%的肺癌患者会出现脑转移，其中20%的患者在首次诊断时就出现了脑转移，50%的患者在复发时出现脑转移。治疗脑转移的方法包括全脑放疗（WBRT）或立体定向放疗（SRT），也可以单独或与手术切除相结合。然而，这种治疗方法并不总是有效。

肿瘤微环境（TME）在脑转移瘤放疗疗效中起着关键作用。脑转移瘤TME中最常见的细胞是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），包括小胶质细胞，它们具有影响肿瘤维持和生长的关键稳态功能。根据环境信号，TAMs可以极化为两种不同的表型：促炎性M1表型和抗炎性M2表型。TME中的大多数TAMs表现出M2样表型，并促进肿瘤生长和转移。不同类型癌症中TAMs的增多与更差的临床结果相关。实验数据表明，在小鼠肿瘤模型中，辐射可招募M1和M2巨噬细胞。辐射后M1和M2巨噬细胞的平衡可能取决于辐射剂量。预存的巨噬细胞以及随后在辐射后招募的巨噬细胞在抗肿瘤免疫反应的初期和后期形成的免疫抑制性促肿瘤微环境中都扮演着重要的角色。部分放射治疗抵抗可能归因于辐射后“促肿瘤”的M2样表型巨噬细胞。在体外和早期临床试验中，将巨噬细胞浸润和极化作为靶点与放疗联合显示出巨大的协同效应。

研究进展

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研究表明，抑制胶质瘤中MIF/CD74轴可促进小胶质细胞向M1表型极化并产生抗肿瘤作用。同时，小胶质细胞的表型对放疗的疗效有重要影响。前期研究发现，放疗后小胶质细胞中存在M1和M2表型的共存。然而，MIF/CD74轴在NSCLC患者骨髓中的放疗作用尚未明确。本研究通过转录组学鉴定了NSCLC骨髓中的关键分子MIF。研究人员评估了放疗后阻断小胶质细胞极化过程中的MIF/CD74轴的效果。此外，研究人员发现在体内阻断MIF/CD74轴可通过诱导放疗后小胶质细胞向M1型极化来提高放疗的疗效并产生抗肿瘤作用。抑制放疗后肿瘤细胞分泌的MIF可促进小胶质细胞向M1型极化并产生抑制肿瘤生长的作用。

在这项研究中，研究人员利用体内MIF抑制剂ISO-1，证明了其对NSCLC脑转移瘤的抑制作用。它可能成为潜在的临床治疗靶点。虽然研究人员的研究在体外和体内证明了通过辐射阻断HIF1-α/MIF/CD74轴可减少巨噬细胞的极化，从而产生免疫耐受性微环境。一些研究表明，在黑色素瘤中，通过抑制MIF来克服免疫检查点阻断疗法的耐药性可能是一种策略。在未来，将放疗与免疫检查点抑制剂和MIF抑制剂结合可能具有更好的效果。

阻断MIF-CD74轴以协同促进小胶质细胞M1极化，增强放疗对非小细胞肺癌脑转移的疗效的示意图

研究结论

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总之，本研究证实辐射可以改善NSCLC脑转移灶的缺氧状态，降低HIF-1α依赖的MIF分泌，并抑制MIF与小胶质细胞表面CD74的结合。通过调节AKT的磷酸化，促进M1表型、迁移和吞噬作用，从而增强放疗效果。因此，HIF-1α/MIF/CD74轴可作为放疗的潜在靶点，为NSCLC脑转移的治疗提供新的研究基础和理论依据。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03024-9#Sec27

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。