【Cell子刊】上海交通大学医学院发现癌症免疫检查点阻断治疗最新靶点

4月25日，上海交通大学医学院沈蕾团队在期刊《Cell Reports》上在线发表题为“LKB1 prevents ILC2 exhaustion to enhance antitumor immunity”的研究论文，研究数据支持LKB1是肿瘤环境中ILC2细胞功能的关键调节因子，并表明靶向LKB1或其下游信号通路（如 PD-1）代表了一种有前景的治疗方法，可以增强ILC2依赖性抗肿瘤免疫力以用于癌症治疗。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01591-7

研究背景

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最近，ILC2在癌症发展和治疗反应中也发挥了关键作用。然而，ILC2在肿瘤免疫中的作用存在争议，因为已经报道了抑制肿瘤和促进肿瘤的功能。在胃癌、乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌以及急性早幼粒细胞白血病中，ILC2通过协调与极差预后相关的免疫抑制性肿瘤微环境促进癌症进展。相反，在胰腺癌、肺癌、结直肠癌和黑色素瘤中，ILC2通过树突状细胞的募集和CD8+T细胞的激活或嗜酸性粒细胞的募集和激活来发挥抗肿瘤免疫应答。ILC2抗肿瘤和促肿瘤作用之间的差异可能是由于不同的肿瘤模型、各种肿瘤衍生信号和ILC2的异质性。尽管如此，在两种情况下都发现了ILC2隔室的破坏。然而，ILC2损伤的机制尚未被阐明，ILC2作为癌症免疫治疗新靶点的影响也尚未得到阐明。

肿瘤抑制因子肝激酶B1 (LKB1)是一种多面丝氨酸/苏氨酸激酶，调节细胞代谢、极性和增殖。 STK11(编码LKB1)的种系突变促进Peutz-Jeghers综合征，该综合征易患癌症，到65岁时，有＞90%的几率。STK11的体细胞突变与肺癌、宫颈癌和卵巢癌相关。LKB1失活突变被认为通过上皮细胞或基质细胞的细胞内源性肿瘤抑制作用促进癌症的发展。但最近的报道显示LKB1也参与调节抗肿瘤免疫。树突状细胞中LKB1的消融导致Treg细胞过度扩增并阻碍抗肿瘤免疫。事实上，LKB1与调节各种免疫细胞活化和功能有关。LKB1是T细胞发育和增殖所必需的。LKB1通过协调Treg细胞的代谢和免疫稳态来防止凋亡和功能衰竭。LKB1也限制巨噬细胞的活化和促炎细胞因子的产生。然而，目前尚不清楚LKB1是否在ILC2中发挥作用，并有助于癌症的发生和进展。

研究发现

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在研究中，研究人员表明LKB1是维持ILC2稳态所必需的。LKB1的缺失不仅会破坏ILC2细胞的存活，还会损害ILC2细胞活化，表现为2型细胞因子产生减少和增殖能力下降。LKB1缺陷还上调抑制性受体程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）和Tim-3的表达，并抑制糖酵解和线粒体代谢。因此，LKB1缺陷的ILC2表现出衰竭样表型并促进肺黑色素瘤转移。此外，LKB1通过活化T细胞核因子（NFAT）依赖性机制抑制ILC2中PD-1的表达。阻断PD-1可以逆转ILC2效应器功能并增强LKB1缺陷小鼠的抗肿瘤免疫反应。研究结果将LKB1确定为防止ILC2功能衰竭以发挥抗肿瘤功能的关键调节因子，并强调ILC2是癌症免疫治疗背景下检查点阻断的新治疗靶点。

研究结论

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综上所述，研究数据支持LKB1是肿瘤环境中ILC2细胞功能的关键调节因子，并表明靶向LKB1或其下游信号通路（如 PD-1）代表了一种有前景的治疗方法，可以增强ILC2依赖性抗肿瘤免疫力以用于癌症治疗。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01591-7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。