【Nature子刊】“促癌”新机制！上海交通大学医学院研究团队最新发文

2024年4月30日，上海交通大学医学院严东旺团队在《Nature Communications》上发表题为“Mitochondrial genome transfer drives metabolic reprogramming in adjacent colonic epithelial cells promoting TGFβ1-mediated tumor progression”的研究论文，研究表明，通过癌细胞衍生的 EV 细胞间完整环状 mtDNA 的转移导致相邻正常 CEC 中的 OXPHOS 增强。随后，OXPHOS产生的活性氧（ROS）的增加激活了NF-κB信号通路，该通路驱动正常CECs中TGFβ1的转录和蛋白质分泌，进而促进肿瘤进展。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-48100-y

研究背景

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结肠癌 （CC） 仍然是全球癌症相关死亡的第二大原因。最近使用免疫检查点抑制剂在微卫星不稳定性高CC方面取得的治疗进展表明，研究肿瘤微环境（TME）非常重要。然而，大多数CC患者，尤其是晚期患者的预后相对较差。因此，发现新的分子靶点和CC进展的潜在机制是当务之急。

肿瘤进展是一个复杂的病理过程，需要与TME中其他类型的细胞充分交流。越来越多的证据表明，由癌细胞衍生的细胞外囊泡 （EV） 教育的非肿瘤细胞在肿瘤发展中起着至关重要的作用。作为细胞间通讯的关键载体，源自 CC 细胞的 EV 将多种生物活性分子（包括蛋白质、核酸和代谢物）转移到受体细胞中，重塑 TME 中的免疫网络、宿主-微生物稳态和代谢途径，从而赋予癌细胞生存优势。

值得注意的是，在 CC 发育过程中，原发肿瘤周围的主要细胞类型是正常结肠上皮细胞 （CEC）。越来越多的研究强调了癌细胞和邻近正常上皮细胞之间的串扰，这种现象是导致恶性进展的原因。例如，健康的肝细胞通过河马通路调节肝癌细胞的活力。肺转移性癌细胞驱动邻近的肺泡上皮细胞获得干细胞样特征，进而促进癌细胞的增殖。然而，CC细胞与相邻的正常CEC之间的相互作用知之甚少。一些研究表明，相对于肿瘤组织和不在肿瘤附近的正常组织，肿瘤附近的正常组织 （NAT） 存在一些独特的表型。与 CC 细胞不同，与健康的结肠粘膜相比，NAT 显示出显著增强的氧化磷酸化 （OXPHOS）。然而，这种现象背后的分子机制仍然是个谜。

人类线粒体基因组由一个 16.6 kb 的环状双链 DNA 分子（线粒体 DNA，mtDNA）组成，该分子编码对 OXPHOS 至关重要的关键催化亚基。值得注意的是，大多数CC细胞中的mtDNA拷贝数增加。更有趣的是，循环mtDNA水平与CC风险之间存在正相关关系，表明mtDNA在CC的TME中具有潜在作用

研究结果

 02 

本研究，我们发现完整的线粒体基因组（线粒体DNA，mtDNA）在CC患者的血清细胞外囊泡（EVs）中富集，并与肿瘤分期呈正相关。有趣的是，通过肿瘤细胞衍生的 EV （EV-mtDNA） 转移的环状 mtDNA 增强了 CEC 中的线粒体呼吸和活性氧 （ROS） 的产生。此外，EV-mtDNA 增加 CEC 中 TGFβ1 的表达，进而促进肿瘤进展。从机制上讲，细胞间mtDNA转移激活线粒体呼吸链，诱导CECs中ROS驱动的RelA核易位，从而通过TGFβ/Smad通路转录调控TGFβ1表达并促进肿瘤进展。因此，本研究强调 EV-mtDNA 是 CC 细胞和相邻 CEC 之间旁分泌代谢串扰的主要驱动因素，可能将其确定为 CC 的潜在生物标志物和治疗靶点。

示意图模型显示了 CC 细胞和正常 CEC 之间的串扰导致肿瘤进展的机制。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-48100-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。