“铁剥夺”治癌症！广东医科大学：揭示癌症治疗新策略

5月13日，广东医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Iron promotes ovarian cancer malignancy and advances platinum resistance by enhancing DNA repair via FTH1/FTL/POLQ/RAD51 axis”。本研究结果证实了铁在卵巢癌中的促癌作用，并揭示了铁通过FTH1/FTL/POLQ/RAD51途径促进DNA损伤修复，从而促进铂类耐药的机制。本研究结果强调了铁耗竭疗法的重要性，为推进卵巢癌治疗提供了有希望的途径。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06688-5#Sec28

研究背景

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卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，其死亡率在所有此类癌症中居于首位。由于病因和发病机制不明确，缺乏高度敏感的标志物，卵巢癌被称为“沉默的杀手”。目前，铂类为基础的化疗是主要的治疗方法，但许多患者会出现铂类耐药，导致治疗失败。研究卵巢癌及其耐药的分子机制对于探索有效的治疗策略至关重要。

铁是一种微量元素，其吸收、利用、储存和循环的动态平衡被称为铁稳态。细胞通过与转铁蛋白结合来吸收铁，并通过转铁蛋白受体（TFRC）将其内化。大多数铁与硫结合，用于血红蛋白的合成，而多余的铁则储存在铁蛋白（FTH1/FTL）中。多余的铁通过膜蛋白铁转运蛋白（FPN）从细胞中排出。研究表明，铁与肿瘤的发展和复发密切相关。癌细胞通常具有较高的铁水平，增强了恶性特征，但过多的铁会促进芬顿反应，增加自由基的产生，导致肿瘤细胞的DNA损伤和铁死亡。虽然卵巢癌组织中的铁水平显著高于正常组织，但其在这一背景下的作用尚不清楚。

研究进展

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为了证实卵巢癌对铁的依赖性，并探索消除这种疾病的潜在策略，研究人员进行了使用各种铁螯合剂的实验。首先，研究人员评估了不同铁螯合剂，包括DFO、M2亚基抑制剂和Dp44mT，对细胞存活的抑制作用。数据清楚地表明，三种铁螯合剂均显著降低了卵巢癌细胞的存活能力。为了确认铁螯合剂的抗癌作用，研究人员评估了卵巢癌细胞的克隆形成和迁移能力。结果表明，已进入临床II期试验的铁螯合剂M2亚基抑制剂可以有效降低癌细胞的肿瘤发生能力并减缓其迁移速度。值得注意的是，这些抗癌作用可被铁补充剂抵消。此外，研究人员进行了细胞周期分析，以研究M2亚基抑制剂对卵巢癌细胞的影响。研究结果表明，M2亚基抑制剂可以增加卵巢癌细胞处于G0/G1期的细胞比例，这表明它可能会影响卵巢癌细胞的DNA复制，导致G0/G1期停滞。另外，细胞凋亡检测显示，M2亚基抑制剂治疗显著增加了凋亡细胞的数量。而且，铁补充剂可以减少M2亚基抑制剂引起的细胞周期停滞和细胞凋亡。这些发现有力地证实了铁在卵巢癌恶性转化中的促进作用。此外，观察到铁螯合剂可以减缓或抑制癌细胞的恶性转化，这表明它们具有作为治疗干预的潜力。 

铁剥夺抑制卵巢癌的恶性行为    

研究结论

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本研究强调了卵巢癌的“铁成瘾”特征以及铁在癌症恶性特性中的促癌作用。此外，铁可降低卵巢癌对铂的敏感性，而铁螯合剂可提高铂治疗的有效性。从机制上讲，铁通过降低POLQ表达来缓解POLQ对RAD51的抑制，促进铂诱导的DNA损伤修复。FTH1和FTL调控的铁稳态对铁介导的DNA损伤修复至关重要。基于这些发现，研究人员提出铁耗竭疗法是消除晚期和铂耐药卵巢癌的一种有希望的策略。  （转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06688-5#Sec28

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。