可提高疗效并降低毒性！川大华西最新研究发现癌症治疗新靶点

5月16日，川大华西研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“DNMT1-targeting remodeling global DNA hypomethylation for enhanced tumor suppression and circumvented toxicity in oral squamous cell carcinoma”。本研究表明，DNMT1可以作为多种信号的关键守门人，因此它可能是控制口腔肿瘤转化和改善OSCC治疗的有潜力的靶点。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01993-1#Sec29

研究背景

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口腔鳞状细胞癌（OSCC）是一种起源于口腔上皮细胞的异质性恶性肿瘤，是典型的多阶段癌变过程的代表，包括上皮增生、不典型增生和原位癌。由于其在治疗后容易复发和转移，OSCC患者，尤其是晚期患者，生存率较低。为了提高OSCC患者的生存率，人们开发了新的治疗方法，通过选择性靶向癌细胞中异常信号分子或蛋白质（如EGFR和PD-L1）来延长OSCC患者的生存时间。然而，这些靶向疗法的疗效往往受到癌细胞产生耐药性的阻碍，这归因于包括基因组不稳定、信号通路紊乱或药物毒性在内的多种因素。因此，全面了解调控上皮癌发生和肿瘤生长的机制，以识别潜在的OSCC预防和治疗靶点，对于改善OSCC患者的生存率至关重要。

研究进展

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为了评估DNMT1在口腔鳞状细胞癌(OSCC)发生过程中的表达情况，研究人员对从口腔正常组织到增生和不典型病变，最终到OSCC组织的人类样本进行了分析。结果显示，随着口腔肿瘤转化过程的进展，DNMT1的表达逐渐增加，并在OSCC组织中达到峰值。一系列OSCC细胞系被用于研究，并初步证实其DNMT1表达显著高于NOK细胞。随后，选取代表性的Cal27和FaDu细胞，通过构建DNMT1-敲除细胞系(sh-DNMT1-1和sh-DNMT1-2)进一步验证了这一结果。由于sh-DNMT1-1的基因沉默效果更为显著，因此被选为后续研究的对象。DNMT1沉默导致细胞增殖显著减少，表现为体内外OSCC细胞中BrdU和Ki67表达降低，以及形成球形的能力降低。此外，还构建了OSCC异种移植小鼠模型。sh-DNMT1转染的癌细胞表现出显著降低的肿瘤形成能力，表现为肿瘤生长减慢、细胞增殖减少和细胞凋亡增加。

研究结果表明，DNMT1过表达参与了口腔恶性病变的发生，并促进了癌细胞的恶性行为，导致OSCC肿瘤的生长。为了进一步验证DNMT1在靶向OSCC方面的潜力，研究人员选择了两种已建立的DNMT1抑制剂GSK-3484862和GSK-3685032进行平行实验，以确定DNMT1抑制在OSCC细胞的生物学行为中的作用，主要包括增殖和凋亡。经过一周的持续干预后，两种抑制剂在OSCC细胞中均显著降低了DNMT1的表达。在不同浓度下，两种抑制剂均降低了OSCC细胞的增殖标记物Ki67的表达，并增加了凋亡标记物cleaved caspase 3 (CC3)的表达，与DNMT1沉默的效果一致。功能上，这两种抑制剂有效抑制了OSCC细胞的自我更新能力。这些结果进一步加强了DNMT1是抑制OSCC细胞恶性行为的有潜力的靶点这一观点。

DNMT1抑制剂在持续显著地抑制OSCC细胞的增殖和促进其凋亡方面表现出一致性

研究结论

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总之，本研究提供了全面的数据，证明精确靶向DNMT1可以破坏全球DNA甲基化，从而成为促进抗癌疗效、同时最小化由靶向治疗中信号交叉作用引起的潜在毒性的重要途径。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01993-1#Sec29

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。