再取进展！南方医科大学再发文：结直肠癌治疗的潜在靶点

5月13日，南方医科大学研究人员在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“HTRA1 interacts with SLC7A11 to modulate colorectal cancer chemosensitivity by inhibiting ferroptosis”的研究论文，本研究表明，铁死亡在HTRA1-介导的化疗抵抗中起作用。此外，电子显微镜分析以及CRC细胞中的ROS和MDA水平也证实了HTRA1对铁死亡的影响。研究人员还验证了HTRA1可以通过其Kazal结构域与SLC7A11相互作用，并上调SLC7A11的表达，从而抑制铁死亡并导致CRC细胞对5-FU/L-OHP的化疗抵抗。因此，研究人员提出HTRA1可能是CRC的一种潜在治疗靶点和预后指标。

https://www.nature.com/articles/s41420-024-01993-6#Sec8

研究背景

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结直肠癌（CRC）是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，严重影响人类健康。根据国际癌症研究机构（IARC）2020年发布的全球癌症统计数据，CRC的患病率和死亡率分别在所有恶性肿瘤中排名第三和第二。化疗不仅被用作早期CRC患者的辅助术后治疗，也被认为是中晚期CRC综合治疗的主要手段。然而，CRC细胞的化疗耐药性严重影响了治疗效果，并与CRC患者的不良预后有关。越来越多的证据表明，肿瘤细胞内活性氧自由基（ROS）失衡介导的氧化应激防御与肿瘤化疗耐药密切相关。转运体家族7成员11（SLC7A11/xCT）是Xc系统中的关键功能亚基，作为一种半胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白，它将细胞外的半胱氨酸转运到细胞内。促进半胱氨酸的吸收会导致其迅速转化为胱氨酸，这是谷胱甘肽（GSH）合成的重要前体。随后，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）利用GSH作为辅因子将脂质过氧化物还原为脂质醇，从而保护细胞免受脂质过氧化诱导的铁依赖性细胞死亡。SLC7A11通常在肿瘤细胞中上调，尤其是在对化疗/放疗耐药的肿瘤细胞中。通过基因敲除或抑制SLC7A11的活性可以减少GSH的合成，导致脂质过氧化产物的产生和积累，最终诱导癌细胞发生铁死亡。

研究发现

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研究发现，调控铁死亡和调节肿瘤细胞对氧化应激耐受的不同途径之间的相互作用会影响化疗抵抗。对宫颈癌细胞应用铁螯合剂去铁胺（DFO）可增强其对奥沙利铂的敏感性。与氧化应激相关的核转录因子NRF2的激活，通过抑制肝癌细胞中的铁死亡，上调MT-1G的表达并促进索拉非尼的耐药性。抑制KEAP1-NRF2信号通路可促进铁死亡的发生并逆转顺铂的耐药性。此外，铁死亡诱导剂与化疗药物的联合应用对肿瘤具有显著的协同作用，这可能是多种肿瘤的一种潜在治疗策略。例如，铁死亡诱导剂埃拉斯汀可显著增强顺铂对卵巢癌的治疗效果。埃拉斯汀还可显著增强阿糖胞苷和阿霉素在HL60细胞中的抗癌活性，其诱导的铁死亡可逆转急性髓细胞白血病细胞的化疗抵抗。此外，一些临床药物可以诱导铁死亡，如索拉非尼、沙利度胺和阿特斯那特，已被用作肿瘤治疗的临床辅助化疗药物。因此，进一步阐明铁死亡及其在化疗耐药中的机制可能为逆转化疗耐药创造新的机会，而靶向调节铁死亡的关键基因很可能是改善肿瘤治疗中化疗耐药的新途径。

SLC7A11在HTRA1调控的铁死亡中的介导作用

研究结论

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总之，研究人员筛选出HTRA1作为结直肠癌（CRC）进展相关的基因，并研究了其在CRC细胞进展中的作用。研究人员还揭示了HTRA1在铁死亡依赖的情况下对化疗耐药具有促进作用，HTRA1可能是CRC治疗的潜在靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41420-024-01993-6#Sec8

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。