致癌新功能！南京医科大学：确定结直肠癌治疗重要靶点

5月18日，南京医科大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“NUP43 promotes PD-L1/nPD-L1/PD-L1 feedback loop via TM4SF1/JAK/STAT3 pathway in colorectal cancer progression and metastatsis”的研究论文，本研究揭示了nPD-L1在结直肠癌中的新作用，确定了结直肠癌中PD-L1-nPD-L1-PD-L1的反馈回路，并为结直肠癌患者提供了治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41420-024-02025-z#Sec10

研究背景

 01 

结直肠癌(CRC)是全球第三大最常见癌症，也是癌症相关死亡的第二常见原因。除了吸烟、不健康的饮食、过量饮酒、缺乏体育活动和超重外，遗传和表观遗传改变也可能促进CRC的发生和发展。虽然近几十年来CRC的总体生存率有所提高，但其发展背后的具体分子通路仍不清楚。此外，与大多数实体瘤相似，转移性进展是CRC死亡率的一个重要因素。在过去20年里，转移性结直肠癌(mCRC)患者的前景由于更有效的治疗方法的发展而大大改善。在大多数情况下，mCRC仍然是一种难以治疗的疾病，尤其是结直肠癌肝转移(CCLM)。CCLM的特异性基因和机制尚不明确，是临床治疗效果不佳的主要原因。因此，有必要充分了解CRC和CCLM的生物学机制，并提出更有效的治疗干预措施。

程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)是B7蛋白家族的重要组成部分，在不同的恶性肿瘤中广泛表达。通过与免疫细胞表面程序性死亡受体-1 (PD-1)结合，增强恶性肿瘤的免疫逃逸。虽然靶向PD-L1/PD-1检查点的免疫疗法在增强免疫细胞应答和治疗晚期恶性肿瘤方面显示出有前景的结果，但只有少数患者从这些疗法中获得长期获益。阻断PD-1/PD-L1轴对大多数患者无应答。越来越多的证据表明，PD-L1作为一种细胞表面受体，可以传递内部信号，并在肿瘤的发生、发展和耐药中发挥重要作用。目前研究发现，PD-L1可以作为癌症发展的催化剂，直接控制不受免疫系统影响的肿瘤的生长。然而，PD-L1传递内部信号的机制和具体的信号体尚未完全清楚。

研究进展

 02 

研究人员设计了三种针对MC38和CT26细胞中NUP43的shRNA，以诱导基因沉默。使用qRT-PCR评估基因抑制的效果，并通过蛋白质印迹确认在蛋白质水平上降低了NUP43的表达。选择了sh-NUP43-3#作为第二种敲低序列。在这项研究中，研究人员使用了C57/B6小鼠皮下肿瘤模型来评估NUP43在体内的作用。结果表明，NUP43的下调导致肿瘤体积和重量显著下降。免疫组织化学分析显示Ki-67表达显著降低。同时，研究人员将分别转染了sh-NUP43和sh-NC的MC38和CT26细胞注入C57BL/6小鼠的脾脏。与sh-NC组相比，sh-NUP43组中NUP43的抑制明显阻碍了CCLM。免疫组织化学结果显示Ki-67表达降低。

为了更好地了解NUP43在CRC细胞中的功能，并确定其与细胞增殖和转移的关联，研究人员使用qRT-PCR和蛋白质印迹分析验证了针对HCT116和SW480细胞中NUP43的shRNA的效果。根据CCK-8和EdU的结果，观察到sh-NUP43能够抑制HCT116和SW480细胞的生长。细胞侵袭和划痕研究表明，当NUP43的表达降低时，HCT116和SW480细胞的侵袭和迁移能力减弱。NUP43的过表达则有相反的效果。总之，上述研究表明，NUP43在体外和体内均可促进CRC的发生和发展，并促进CRC的肝转移。

抑制NUP43可阻碍CRC和肝转移的进展

研究结论

 03 

本研究表明，NUP43通过IPO5促进PD-L1进入细胞核，从而增加肿瘤因子TM4SF1的表达。这一过程激活了JAK/STAT3信号通路，增加了结直肠癌细胞中PD-L1的整体表达。尤其是，本研究揭示了一个涉及PD-L1、nPD-L1和PD-L1的反馈回路，这在CRC的进展和转移形成中起着重要作用。这些发现为结直肠癌的预后标志物的识别提供了希望，并为深入了解肿瘤转移的分子机制提供了新的见解，为开发针对这一棘手疾病的系统性治疗方法提供了有价值的前期数据。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41420-024-02025-z#Sec10

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。