【Nature子刊】浙江大学最新研究发现肿瘤免疫治疗靶点和治疗策略

5月18日，浙江大学夏宏光、王东睿共同通讯在期刊《Nature Communications》上在线发表题为“Hsc70 promotes anti-tumor immunity by targeting PD-L1 for lysosomal degradation”的研究论文，研究结果表明，增强Hsc70与底物蛋白（如 PD-L1）之间的相互作用可以缓解疾病进展。这些结果还提出了一种可能性，即通过调节蛋白量或修饰Hsc70来调节eMI也可能有益于其他eMI相关疾病，包括癌症、神经退行性疾病和其他与衰老相关的疾病。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-48597-3

研究背景

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免疫抑制和功能障碍是癌症的标志之一，而重振抗肿瘤免疫反应一直是癌症治疗的一个快速发展的领域。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制（ICI）是一种很有前景的临床疗法，用于治疗某些类型的癌症，但相当一部分患者仍然产生耐药性。PD-L1在抗体结合后趋于内化，在此期间其中一些是溶酶体介导的降解。然而，大多数内化的PD-L1可以储存在循环内体中并重新填充到细胞膜中，介导对靶向PD-L1的ICI治疗的耐药性。因此，促进溶酶体降解和抑制PD-L1的循环是克服ICI治疗耐药性的一种有前景的方法。CMTM6作为一种普遍表达的蛋白质，已被证明有助于将PD-L1循环回质膜，而CMTM6的耗竭促进了PD-L1通过溶酶体的降解，然而，PD-L1的溶酶体降解机制尚不清楚。因此，研究PD-L1溶酶体降解的机制和调控可以为提高免疫功效提供新的思路。

研究发现

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在这项研究中，研究人员发现Hsc70通过内体-溶酶体途径促进PD-L1降解，并减少PD-L1向细胞膜的再循环。这种作用依赖于抑制CMTM6-PD-L1相互作用的Hsc70-PD-L1结合。研究人员进一步鉴定了一种Hsp90α/β抑制剂AUY-922，它诱导Hsc70表达和PD-L1溶酶体降解。无论是Hsc70过表达还是AUY-922处理，均能降低雌性小鼠PD-L1的表达，抑制肿瘤生长，促进抗肿瘤免疫；AUY-922可进一步增强抗PD-L1和抗CTLA4治疗的抗肿瘤疗效。本研究阐明了Hsc70介导的PD-L1溶酶体降解的分子机制，并为肿瘤免疫治疗提供了靶点和治疗策略。

研究结论

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综上所述，研究结果表明，增强Hsc70与底物蛋白（如 PD-L1）之间的相互作用可以缓解疾病进展。这些结果还提出了一种可能性，即通过调节蛋白量或修饰Hsc70来调节eMI也可能有益于其他eMI相关疾病，包括癌症、神经退行性疾病和其他与衰老相关的疾病。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-48597-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。