显著抑制适应性耐药！南京医科大学等团队合作发文：揭示非小细胞肺癌联合治疗新方案

5月17日，南京医科大学等研究团队合作在期刊《Nature Communications》上发表了研究论文，题为“Ferritinophagy mediates adaptive resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer”。本研究中，研究人员发现Osi调节肿瘤细胞的适应性耐药，适应性耐药的肿瘤细胞通过上调NCOA4和铁硫蛋白降解来维持线粒体呼吸链中的铁硫簇（ISC）合成。研究人员测试了Osi与铜离子载体在体外和体内的联合治疗效果，观察到联合疗法显著抑制了EGFR-TKIs适应性耐药的产生。这为Osi联合治疗提供了新的可能性。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-48433-8#Sec10

研究背景

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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR- tkis)已成为晚期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物。然而，EGFR-TKIs的临床疗效受到耐药性出现的限制。研究表明，肿瘤细胞在初始治疗时对药物的适应性耐药、耐药持久性(DTP)和肿瘤细胞在长期药物应激下的基因组不稳定性是介导不可逆耐药出现的桥梁。这些细胞是耐药肿瘤产生的储存库。尽管肿瘤细胞对药物的适应性耐药是获得耐药性的关键步骤，但人们对这一过程与EGFR-TKIs的关系知之甚少。

代谢重编程是癌细胞的一个标志性特征，是肿瘤在不同环境中生长和生存所必需的。研究表明，代谢重编程是在药物诱导的压力下发生的，其中能量代谢是最受影响的。一些研究人员曾提出，由于癌细胞在有氧条件下经常发酵葡萄糖，因此线粒体呼吸缺陷可能是癌症的潜在原因。然而，尽管肿瘤细胞倾向于有氧糖酵解，但线粒体功能在癌症中往往上调，线粒体生物发生和质量控制是常见的现象。此外，耐药肿瘤细胞更倾向于氧化磷酸化（OXPHOS），这是一种在线粒体中发生的过程，可产生大量ATP。已进行了多项临床试验，以测试抑制线粒体代谢作为新兴癌症治疗方法的有效性。因此，了解适应性耐药EGFR-TKIs的代谢重编程至关重要。

研究进展

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研究人员将带有荧光素酶标记的NCOA4野生型或敲除H1975细胞植入免疫缺陷小鼠的肺部，并在手术后通过BLI确认了植入。将这些小鼠随机分为三组，分别给予安慰剂、Osi或Osi联合Elesclomol治疗，并每10天通过BLI测量肿瘤的大小。结果显示，在Osi治疗下，NCOA4敲除显著减少了肿瘤生长，这与之前的发现一致。Osi联合伊利司莫的联合治疗也显著抑制了NCOA4野生型和敲除肿瘤细胞的生长。此外，接受Osi联合伊利司莫治疗的小鼠的总生存期最长。与之前的皮下肿瘤动物模型一致，在接受Osi联合伊利司莫治疗的小鼠中未观察到额外的毒性。对小鼠肺部肿瘤的IHC分析显示，Osi和伊利司莫联合治疗显著降低了细胞内ISC水平，并增加了肿瘤细胞的凋亡。

最后，研究人员验证了NCOA4表达与接受奥希治疗的肺癌患者客观缓解率（ORR）降低和无进展生存期（PFS）缩短之间的相关性。为了验证实验发现，研究人员对40例EGFR突变的肺癌患者在接受奥希治疗前获取的组织标本进行了NCOA4免疫组织化学染色。数据表明，奥希治疗导致了由NCOA4介导的适应性耐药，激活了铁蛋白降解来维持ISC蛋白质合成和适应性耐药细胞的有氧磷酸化。然而，观察到适应性耐药细胞对铜离子的敏感性增强，将Osi与低浓度的铜离子载体联合治疗可显著抑制肿瘤细胞的适应性耐药。

铜离子载体联合治疗可提高奥希替尼的疗效

研究结论

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总之，本研究结果表明，NCOA4调节铁蛋白自噬和OXPHOS导致对EGFR-TKIs的适应性耐药的机制。铜离子螯合剂的联合使用可以显著提高EGFR-TKIs的初始疗效。这些数据支持将EGFR-TKIs与铜离子螯合剂结合作为一种策略，以提高初始响应率并扩大具有EGFR突变的NSCLC患者的获益。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-48433-8#Sec10

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。