【Nature 子刊】 北京大学第一医院：揭示胰腺癌靶向干预潜在途径

5月29日，北京大学第一医院研究人员在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“Hypoxia-induced epigenetic regulation of miR-485-3p promotes stemness and chemoresistance in pancreatic ductal adenocarcinoma via SLC7A11-mediated ferroptosis”。本研究中揭示了miR-485-3p在PDAC（胰腺癌）中的关键作用，特别是它在低氧条件下对癌干细胞特性和吉西他滨耐药性的影响。本研究阐明了低氧、表观遗传修饰和铁死亡在PDAC中的复杂相互作用，并为调节癌干细胞特性和化疗敏感性的靶向干预提供了潜在途径，为改善PDAC的治疗策略带来了希望。

https://www.nature.com/articles/s41420-024-02035-x#Sec1

研究背景

01

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性的胃肠道恶性肿瘤，预后极差。PDAC目前是导致癌症相关死亡的第四大原因，5年生存率仅为约11%。吉西他滨仍然是PDAC的主要化学治疗药物。然而，PDAC对化疗药物的反应受到其耐药性的阻碍。由于血管化不良、生长失控和间质纤维化，低氧在PDAC中常见。越来越多的证据表明，低氧与干细胞维持、吉西他滨耐药和病理性血管生成有关。近期研究表明，PDAC的低氧环境会通过抑制GJA1表达促进肿瘤血管生成。然而，PDAC细胞在低氧条件下调节化疗耐药性的分子机制尚不清楚。

近年来的研究强调了microRNAs(miRNAs)在调控多种肿瘤（包括胰腺癌）的增殖、迁移、侵袭、干细胞特性和化疗抵抗中的重要作用。miRNAs是一类内源性的小非编码RNA，通常由19-24个核苷酸组成，通过抑制mRNA翻译或诱导mRNA降解发挥调节作用。此外，低氧环境会影响miRNAs的表达。miR-485-3p是从位于染色体14q32.31上的MIR-485基因中衍生而来的，由于其异常表达已被发现与乳腺癌、骨肉瘤、前列腺癌、胃癌、肝细胞癌和其他肿瘤有关。在前一项研究中，miR-485-3p的异常表达抑制了PDAC细胞的迁移和侵袭，但其异常表达的机制尚不清楚。

研究进展

02

研究人员研究了miR-485-3p在PDAC CSC干细胞特性中的作用。低氧增强了MIA PaCa-2和PANC-1细胞的肿瘤球形成能力，这一现象可被miR-485-3p过表达逆转。暴露于低氧的PDAC细胞的CD24和CD44表达水平高于暴露于常氧的细胞，而miR-485-3p过表达降低了PDAC干细胞CD24+CD44+细胞和CD133+细胞的比例。此外，miR-485-3p过表达下调了MIA PaCa-2和PANC-1细胞的干细胞标志物SOX2的表达。在体内实验中，PANC-1细胞中miR-485-3p的过表达将肿瘤干细胞的频率降低到了几乎1/16（从1/25140降至1/417215），这意味着miR-485-3p过表达组的CSC频率显著低于对照组。这些数据表明，低氧可通过抑制miR-485-3p增加PDAC细胞的干性。

SLC7A11参与铁依赖性程序性细胞死亡的一种形式，这种死亡是由铁代谢过程中通过芬顿反应产生的过量氧自由基引起的细胞内脂质过氧化。研究人员推测miR-485-3p可能调节铁依赖性程序性细胞死亡途径。miR-485-3p过表达增加了MIA PaCa-2和PANC-1细胞对铁死亡诱导剂埃拉斯汀和RSL3的敏感性，这种效应可被铁死亡抑制剂减弱。此外，铁死亡诱导剂显著提高了PDAC细胞中过表达miR-485-3p的细胞内ROS和MDA水平，而铁死亡抑制剂Fer-1有效降低了ROS和MDA水平。另外，miR-485-4p过表达显著降低了细胞内谷胱甘肽含量，但可被Fer-1恢复。这些发现表明，miR-485-3p在调控铁死亡方面发挥作用。

miR-485-3p促进铁死亡

研究结论

03

综上，miR-485-3p在PDAC组织和细胞中表达下调，其异常表达预示PDAC患者的预后不良。miR-485-3p作为肿瘤抑制因子，可抑制PDAC细胞的干性和吉西他滨耐药性。机制上，在低氧诱导下，DNMT3B通过甲基化miR-485-3p启动子区域，导致SOX9和SLC7A11的上调，从而阻碍铁死亡过程。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41420-024-02035-x#Sec1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。