再取进展！南方医科大学发文揭示最新抗癌方法

5月29日，南方医科大学研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“Therapeutic targeting of ARID1A-deficient cancer cells with RITA (Reactivating p53 and inducing tumor apoptosis)”的研究论文，研究结果表明，小分子RITA在ARID1A丢失时表现出合成致死作用。RITA治疗会触发p53激活和DNA损伤的积累，最终导致细胞死亡，特别是在缺乏ARID1A的癌细胞中。鉴于SWI/SNF复合物的高突变率以及ARID1A在该复合物中的重要性，研究人员预计研究结果将对开发这些恶性肿瘤的治疗干预措施具有广泛的意义。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06751-1

研究背景

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结直肠癌（CRC）是全球第三大致死癌症和第四大最常诊断的癌症。其发病率稳步上升，特别是在发展中国家。根据经典的结直肠癌发生模型，结直肠癌的发生和发展需要一系列基因突变。最早的诱因是APC失活。其他抑制基因（SMAD2、SMAD4、DCC和 TP53）、癌基因（KRAS和 BRAF）和其他基因的突变可导致结肠黏膜改变病灶的肿瘤转化，进而导致进一步向恶性肿瘤转化。

二代测序显示，ARID1A（富含AT的交互结构域1A）是CRC中最常见的突变基因之一。作为SWI/SNF染色质重塑复合物的一个亚基，ARID1A已被确定为人类癌症中最常见的染色质调节剂突变，在大约10%的CRC患者中发生突变。此外，临床病理学分析显示，77%的CRC样本出现ARID1A蛋白缺失或表达降低。随着肿瘤淋巴结转移（TNM）阶段的进展，ARID1A丢失的比例增加。这些数据表明，ARID1A是CRC中的关键抑癌基因，其缺失与CRC的进展和转移密切相关。

研究发现

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在这项研究中，研究人员观察到 ARID1A 缺陷型结直肠癌（CRC）细胞显示出与p53激活剂RITA（重新激活p53并诱导肿瘤凋亡）的合成致死作用。与ARID1A野生型细胞相比，RITA是p53-MDM2相互作用的抑制剂，在ARID1A缺陷细胞中表现出更高的敏感性。机制上，观察到的合成致死率取决于p53激活和DNA损伤积累，这受ARID1A和RITA之间的相互作用调节。ARID1A缺失对p53靶标表现出相反的作用，导致p21表达降低和促凋亡基因PUMA和NOXA水平升高，RITA 处理进一步增强了这种作用，最终诱导细胞凋亡。同时，ARID1A缺失通过下调Chk2磷酸化加剧了RITA诱导的DNA损伤积累。综上所述，ARID1A的缺失显著提高了CRC患者对RITA的敏感性，揭示了ARID1A和RITA之间新的合成致死相互作用。这些发现为以ARID1A功能丧失突变为特征的结直肠癌提供了一种有前景的治疗方法。

研究结论

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综上所述，研究结果表明，小分子RITA在ARID1A丢失时表现出合成致死作用。RITA治疗会触发p53激活和DNA损伤的积累，最终导致细胞死亡，特别是在缺乏ARID1A的癌细胞中。鉴于SWI/SNF复合物的高突变率以及ARID1A在该复合物中的重要性，研究人员预计研究结果将对开发这些恶性肿瘤的治疗干预措施具有广泛的意义。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06751-1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。