【Adv. Sci.】上海交通大学研究团队发文揭示胰腺肿瘤发生机制

6月18日，上海交通大学研究团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Multilevel Regulation of NF-κB Signaling by NSD2 Suppresses Kras-Driven Pancreatic Tumorigenesis”的研究论文，本研究揭示了NSD2在胰腺肿瘤发生过程中对NF-κB活性的多水平调控。研究人员已经确定NSD2是胰腺肿瘤发生过程中的关键抑癌基因，也是NF-κB信号传导的新型负调节因子。本研究促进了对胰腺肿瘤发生机制的理解，通过吉西他滨和NF-κBi联合治疗为 NSD2 低/缺失的PDAC患者提供了治疗机会。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309387

研究背景

 01 

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命疾病，据估计，到2030年，胰腺导管腺癌将成为美国癌症死亡的第二大原因，每年0.5%至1.0%。在90%的病例中，胰腺癌是在晚期发现的，此时它已经扩散到胰腺之外，并且超过一半的胰腺癌已经转移到其他器官。PDAC的病理生理学涉及多种遗传改变，包括KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A，在90%-92%的PDAC患者中发现 KRAS 变异。在腺泡细胞中表达Kras变异的小鼠模型通常会出现不同的前体病变，称为胰腺上皮内瘤变（PanIN）。

研究发现

 02 

该研究表明NSD2在 Kras 驱动的胰腺肿瘤发生中充当推定的肿瘤抑制因子。NSD2抑制小鼠免受炎症和 Kras 诱导的导管化生，而NSD2缺失促进胰腺肿瘤发生。机制上，NSD2介导的H3K36me2促进IκBα的表达，从而抑制p65的磷酸化和NF-κB核易位。更重要的是，NSD2与p65的DNA结合域相互作用，减弱NF-κB转录活性。此外，抑制NF-κB信号可缓解Nsd2缺陷小鼠的症状，并使Nsd2无效PDAC对吉西他滨敏感。临床上，PDAC患者NSD2表达降低，与核p65表达呈负相关。总之，该研究揭示了NSD2的重要抑癌作用以及NSD2在胰腺肿瘤发生过程中抑制p65磷酸化和下游转录活性的多种机制。本研究通过吉西他滨和NF-κBi联合治疗，为 NSD2 低/缺失的PDAC患者提供了治疗机会。

研究结论

 03 

综上所述，本研究揭示了NSD2在胰腺肿瘤发生过程中对NF-κB活性的多水平调控。研究人员已经确定NSD2是胰腺肿瘤发生过程中的关键抑癌基因，也是NF-κB信号传导的新型负调节因子。本研究促进了对胰腺肿瘤发生机制的理解，通过吉西他滨和NF-κBi联合治疗为 NSD2 低/缺失的PDAC患者提供了治疗机会。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309387

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