新见解！首都医科大学：揭示癌症治疗新选择

5月29日，首都医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“The enhanced energy metabolism in the tumor margin mediated by RRAD promotes the progression of oral squamous cell carcinoma”的研究论文，本研究揭示了RRAD介导的肿瘤边缘能量代谢增强促进了OSCC的进展，证明了GLUT3是未来治疗OSCC的潜在靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06759-7#Sec9

研究背景

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口腔鳞状细胞癌（OSCC）是头部和颈部的一种常见恶性肿瘤，伴有颈部淋巴结转移，预后不佳。代谢重编程和内部空间异质性在大多数恶性肿瘤（包括OSCC）的恶性进展过程中起着重要作用。肿瘤边缘细胞的侵袭性与肿瘤的发生和发展密切相关。与相对静态的肿瘤中心细胞相比，动态侵袭前沿的细胞具有更高的生长速度和偏好性扩张，但也面临着更复杂的肿瘤微环境带来的更多挑战。这一现象导致能量消耗增加。具体来说，从周围的基底膜和细胞外基质（ECM）中开始侵袭是肿瘤边缘细胞的一个耗能步骤。为了满足这一需求，侵袭前沿的领导细胞会增强其能量状态，以应对比位于肿瘤中心的细胞前进时更高的代谢成本，用于ECM重塑。然而，是否在OSCC的肿瘤边缘存在具有强代谢能力的类似领导细胞以及这些细胞如何获得额外的能量，目前尚不清楚。

作为主要的能量供应物质和最经济有效的物质，葡萄糖是癌细胞代谢燃料的首选。调控葡萄糖转运体（GLUTs）是细胞代谢的关键要求。除了与GLUT1的共同功能外，GLUT3对葡萄糖具有更高的亲和力。GLUT3倾向于在仍然需要大量葡萄糖的葡萄糖缺乏环境中表达，例如脑组织中的细胞。先前的研究还表明，作为迁移的领导者，边缘的癌细胞通过增强有氧糖酵解来增加葡萄糖摄取并促进能量状态。鉴于这两种情况下都具有类似的大能量需求，GLUT3是否参与促进肿瘤边缘的能量状态仍需要进一步探索。

研究进展

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为了进一步探究GLUT3-介导的葡萄糖利用是否与恶性进展有关，以及GLUT3抑制作为OSCC患者潜在疗法的可行性，研究人员用小分子GLUT抑制剂GLUT抑制剂-1处理HN4和CAL27细胞。结果显示，应用GLUT抑制剂-1后，沉默RRAD引起的葡萄糖摄取促进作用被抵消，ADP:ATP比值也显示增强的能量状态被显著抑制，而细胞内Ca2+浓度未受影响。ECAR分析显示，GLUT抑制剂-1显著降低了HN4和CAL27细胞的糖酵解能力。此外，伤口愈合试验、迁移试验和侵袭试验的结果表明，在OSCC细胞中，通过沉默RRAD介导的迁移和侵袭在无或有Matrigel的情况下均被GLUT抑制剂-1显著抑制，以及DNA复制能力。上述所有结果表明，在体外，通过抑制GLUTs可以有效地阻止由GLUT3上调引起的OSCC细胞恶性进展。随后研究结果与体外研究类似，所有四组小鼠中，RRAD沉默的肿瘤生长最快，而口服GLUT抑制剂-1的小鼠显示出肿瘤生长抑制的趋势。这些结果表明，抑制GLUT3并进一步抑制肿瘤边缘OSCC细胞的高代谢水平可能是一种有潜力的潜在治疗方法。

GLUT抑制剂-1能够抵消由GLUT3上调引起的口腔鳞癌细胞的旺盛代谢水平和恶性进展

研究结论

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总之，这项研究表明，OSCC的肿瘤边缘具有活跃的代谢水平。机制上，RRAD低表达会增加细胞内和核内Ca2+浓度，进而激活CAMKIV-CREB1轴，导致GLUT3上调。此外，GLUT抑制剂-1是一种有效的口服抑制剂，可干扰葡萄糖代谢，从而阻碍OSCC的恶性进展。RRAD与GLUT3之间的联系为肿瘤发生机制提供了新的见解，并表明靶向葡萄糖代谢的口服抑制剂是治疗OSCC有前途的疗法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06759-7#Sec9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。