【Nature子刊】华东理工大学：发现NRF2过度激活加速癌症发生新机制

2024年6月3日，华东理工大学研究团队共同在《Nature Communications 》发表题为“PPIA dictates NRF2 stability to promote lung cancer progression”的研究论文，该研究确定肽基脯氨酰异构酶A（PPIA）是增强NRF2蛋白稳定性的必需因子。PPIA缺失促进了NRF2蛋白降解并阻断NRF2驱动的非小细胞肺癌细胞生长。从机制上讲，PPIA与NRF2物理结合并阻断泛素/Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）对NRF2的结合，从而阻止泛素介导的NRF2降解。在过表达NRF2的非小细胞肺癌患者来源异种移植物（PDX）模型中，CsA和谷氨酰胺酶抑制剂联合治疗可显著延缓肿瘤进展。结果表明，靶向NRF2蛋白稳定表达是治疗过表达NRF2的非小细胞肺癌的一种可行方法。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-48364-4

研究背景

 01 

转录因子NRF2（核因子E2相关因子2）及其负调节因子KEAP1（Kelch样ECH相关蛋白1）在维持细胞氧化还原稳态方面发挥着重要作用。氧化和亲电应激下，NRF2从KEAP1中释放并转运到细胞核以启动抗氧化过程的转录，这种短暂且可诱导的反应最初被认为是一种预防肿瘤发生的保护机。随后，多个研究表明，组成型NRF2激活在肺癌等多种类型的癌症中表现出强大的促肿瘤特性。

研究进展

 02

研究人员在临床相关的患者源性异种移植(PDX)模型中评估了CsA和CB-839联合用药的体内疗效。研究人员采用了5种不同基因型的NSCLC PDX模型:MT-101和MT-102模型中同时存在KEAP1/KRAS突变体，而WT-201、WT-202和WT-203模型中存在KEAP1/KRAS突变体。与KEAP1/KRAS基因型共存一致，研究人员检测到MT-101肿瘤中NRF2蛋白水平较WT-201肿瘤明显升高。对于MT-101 PDX模型，CsA和CB-839单药均可适度显著降低肿瘤体积，与对照相比，抑制率分别为29.83±9.50%和49.41±5.91%。CsA与CB-839联合治疗效果更好，抑制率为75.17±4.20%。研究人员还采用Q值法检测了CsA和CB-839在MT-101 PDX模型中的抗肿瘤协同作用。CsA与CB-839的Q值为1.165 (Q≥1.15为协同作用)，说明CB-839与CsA之间存在协同作用。值得注意的是，研究人员观察到CsA和CB-839联合治疗在MT-102 PDX模型中具有相似的抗肿瘤效力。相比之下，对于KEAP1/KRAS WT PDX模型，研究人员检测到载体对照与三种处理(CsA, CB-839或其组合)中的任何一种之间的肿瘤生长均无显著差异。这些发现支持CsA和CB-839联合治疗的疗效可归因于NRF2过度激活。

与前期在培养细胞中NRF2/KLF5/SLC1A5通路的观察一致，免疫印迹显示，在CsA治疗和CsA与CB-839联合治疗后，MT-101肿瘤组织中NRF2、KLF5和SLC1A5的积累明显减少。相比之下，CsA单独或联合CB-839对来自WT-201肿瘤样本的NRF2、KLF5和SLC1A5蛋白的影响较小。总之，这些结果表明，同时靶向PPIA和谷氨酰胺酶是治疗NRF2过度激活的NSCLC患者的一种有希望的策略。

PPIA和谷氨酰胺酶联合靶向有效抑制NRF2过度激活的NSCLC肿瘤生长

研究结论

 03

总之，本研究为NRF2稳定性提供了机制性见解，并揭示了PPIA作为治疗NRF2过度激活型肺癌的有潜力的靶点。值得注意的是，FDA批准的CsA（一种NRF2降解的化学诱导剂）在与临床上使用的谷氨酰胺酶抑制剂CB-839联合治疗时，显示出显著的协同抗癌作用。本研究结果为这一难治性癌症类型的临床试验提供了一个潜在的精准医学框架。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-48364-4

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。