术后辅助治疗新选择！同济大学联合复旦大学：揭示抗肿瘤免疫高效策略

6月17日，同济大学研究人员联合复旦大学研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Biomimetic Hydrogel-Mediated Mechano-Immunometabolic Therapy for Inhibition of ccRCC Recurrence After Surgery”。本研究中，研究人员开发了一种基于纤维蛋白原的仿生水凝胶作为药物储存库，用于共递送抗纤维化药物PFD和Cap-siIDO1-Sfn-CD62E (CISE) NPs，以创建一个免疫刺激的微环境来攻击残留的肿瘤细胞，并抑制透明细胞肾细胞癌（ccRCC)术后的复发。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308734

研究背景

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透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤，对人类健康构成严重威胁。手术是ccRCC的一线治疗方案，但化疗和放疗的不良反应以及手术切除后40%的高复发率仍然是亟待解决的临床难题。导致肿瘤对治疗不敏感或复发的众多因素中，肿瘤微环境中独特的坚硬和纤维化的基质以及有利于肿瘤细胞生存但不利于肿瘤浸润免疫细胞的细胞代谢改变已被广泛研究。

作为TME的关键特征之一，实体肿瘤中致密而坚硬的细胞外基质（ECM）通过压缩血管降低肿瘤血流，导致药物富集受限、缺氧和免疫细胞流动受限。尤其是过度的胶原合成和沉积是导致ECM硬度增加的病理过程，主要涉及激活的癌相关成纤维细胞（CAFs）。激活的CAFs可以构建和重构ECM结构，这不仅会形成物理屏障，阻碍治疗剂的递送和杀伤性T淋巴细胞（CTL）的渗透，还会分泌多种促肿瘤生成的细胞因子，如转化生长因子-β1（TGF-β1）、白细胞介素-6（IL-6）和CC趋化因子受体配体2，以破坏免疫反应，支持肿瘤免疫逃避。基于癌症基因组图谱联盟（TCGA）肾细胞癌（ccRCC）患者数据库的生物信息学分析显示，TGF-β1上调，与患者总生存率呈负相关，这意味着对ECM成分进行机械干预可能有助于CTL渗透和激活。

研究进展

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研究人员利用流式细胞术研究了CISE-PFD@Gel干预如何影响术后ccRCC的肿瘤免疫微环境。与对照组和自由凝胶组相比，CISE@Gel组和CISE-PFD@Gel组中的成熟树突状细胞（mDCs）比例明显升高，证实IDO1阻断确实提高了Sfn诱导的DAMP信号。值得注意的是，CISE-PFD@Gel处理小鼠的免疫阳性细胞比例，包括CD8+T细胞和M1-TAMs（CD86hiCD11b+F4/80+），与其他组相比最高。相反，免疫阴性细胞在含有Sfn和siIDO1的组中显著减少，尤其是在CISE-PFD@Gel组中，这表明PFD介导的TPME重塑可能有助于减轻ccRCC术后的免疫抑制状态。这种向积极免疫平衡的转变进一步得到了多色免疫荧光染色分析的证实，该分析显示，CISE-PFD@Gel治疗后肿瘤组织内CD8表达增加，CD206和Foxp3表达下调，呈现出空间分布特征。CISE-PFD@Gel处理的小鼠在血清中分泌了最高水平的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6，但TGF-β1的分泌趋势则相反，这再次证实了仿生水凝胶系统能够触发有效的免疫反应。研究人员将TPME重塑与免疫-代谢阻断相结合的组合策略可以通过破坏IDO1/Kyn/AhR轴介导的免疫逃逸，在肿瘤组织中建立一种炎性肿瘤免疫微环境，从而发挥有效的抗肿瘤免疫活性，抑制术后ccRCC复发。

代谢阻断会引发强烈的全身性免疫反应

研究结论

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综上，研究人员成功地开发了一种独特的仿生水凝胶系统——CISE-PFD@Gel，它能够物理地重塑ECM（细胞外基质），阻断免疫代谢，并增强肿瘤的免疫原性，以产生炎症的免疫微环境，以优化抗肿瘤免疫反应。具体来说，该系统对切除腔周围的残留肿瘤细胞具有显著的靶向性，不仅能够有效抑制ccRCC（肾细胞癌）术后复发，还能够完全消除肺转移灶，且几乎无系统毒性。本疗法为进行手术切除的ccRCC患者提供了一种术后辅助治疗的替代方案。这种策略的潜在临床应用，再加上其方便性和有效性，可能会丰富肿瘤微环境重塑策略的武器库，以提高癌症免疫治疗的疗效。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308734

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。