对抗铁死亡！安徽医科大学合作发文：揭示非小细胞肺癌治疗新靶点

6月20日，安徽医科大学研究人员与芬兰赫尔辛基大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为研究论文，题为“LAPTM4B counteracts ferroptosis via suppressing the ubiquitin-proteasome degradation of SLC7A11 in non-small cell lung cancer”。本研究揭示了LAPTM4B调控的代谢景观。研究人员证明，LAPTM4B通过抑制由NEDD4L/ZRANB1介导的蛋白酶体降解来对抗铁死亡。这一信号通路促进NSCLC和其他癌症的进展，使其成为开发癌症疗法的有前途的靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06836-x#Sec1

研究背景

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非小细胞肺癌（NSCLC）是一种常见的癌症，并且是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管有多种治疗选择，但患者的生存率仍然很低。紊乱的代谢已被确定为癌症的中心特征之一，并已成为治疗的潜在靶点。在细胞内，溶酶体是关键的代谢中心，它们作为信号转导的组织中心，调节细胞营养感应、各种代谢过程和代谢适应。溶酶体膜蛋白在溶酶体介导的信号传导中起着核心作用。溶酶体协调的信号通路缺陷也参与了包括癌症在内的多种疾病的发展。然而，关于溶酶体介导的细胞代谢如何促进NSCLC的发展的知识仍然有限。

研究进展

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由于LAPTM4B在体外和体内调节铁死亡的功能，研究人员继续研究这些发现的临床意义。首先，研究人员分析了公开可用的数据库TCGA和GTEx，以评估在肿瘤样本中与相邻正常组织相比LAPTM4B和SLC7A11的相关性。肿瘤样本中LAPTM4B和SLC7A11的转录表达水平较高。另外，研究人员使用Kaplan-Meier法计算NSCLC患者的总生存期。结果表明，与低表达LAPTM4B和SLC7A11（LAPTM4Blow/SLC7A11low）的患者相比，高表达LAPTM4B和SLC7A11（LAPTM4Bhigh/SLC7A11high）的NSCLC患者生存情况较差。

为了进一步验证这些发现，研究人员进行了免疫组织化学（IHC）检测，评估12对NSCLC组织和相邻正常组织中LAPTM4B和SLC7A11的表达情况。展示了不同表达水平的LAPTM4B和SLC7A11的代表性图像。这些表达模式和相关性通过使用冷冻患者样本的蛋白质印迹进一步得到确认。为了评估铁死亡的水平，研究人员测量了MDA的含量，数据表明，表达LAPTM4B或SLC7A11较低的患者肿瘤样本具有更高的MDA水平。这些发现表明，LAPTM4B 和 SLC7A11 在调节 NSCLC 患者的铁死亡过程中协同发挥作用，进而影响 NSCLC 的进展和患者的生存概率。

LAPTM4B通过对铁死亡的调控作用成为NSCLC潜在的治疗靶点

研究结论

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总之，研究人员已经证实LAPTM4B能够抑制铁死亡并保护细胞免受铁死亡诱导的损伤，这为LAPTM4B的致癌作用提供了新的见解。机制上，研究人员发现LAPTM4B通过抑制NEDD4L/ZRANB1介导的泛素化和蛋白酶降解，增加了SLC7A11蛋白的水平。另外，在动物实验、NSCLC患者样本以及癌症数据库中的数据进一步支持了LAPTM4B的抗铁死亡功能及其潜在的临床意义，强调了LAPTM4B的抗铁死亡作用可能促进NSCLC进展并降低患者的生存概率。研究人员将这一发现扩展到其他癌症中，这些发现可作为未来癌症靶向治疗开发的一个理论依据。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06836-x#Sec1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。