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新发现！中山大学等合作揭示结直肠癌预防治疗潜在靶点

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导读	结直肠癌（CRC）是全球范围内最常见的癌症之一。

6月20日，中山大学朱澂明、潘逸航、叶丽平和深圳大学研究人员共同通讯在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“RANKL/RANK signaling recruits Tregs via the CCL20–CCR6 pathway and promotes stemness and metastasis in colorectal cancer”的研究论文，研究结果有助于更好地了解RANKL/RANK信号通路，因为它与CRC的免疫微环境、干性和转移有关。研究发现表明RANKL/RANK在结直肠癌进展中起重要作用，为结直肠癌的预防和治疗提供了潜在的靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06806-3

研究背景

结直肠癌（CRC）是全球范围内最常见的癌症之一。尽管治疗技术取得了长足的进步，但结直肠癌患者的反应仍然不理想。转移性结直肠癌（mCRC）的预后仍然不利，因为该病在很大程度上对治疗有耐药性。因此，从临床角度来看，必须研究潜在的过程并确定预防结直肠癌的新靶点。

一般来说，肿瘤微环境（TME）与癌细胞相互作用，决定肿瘤发展和迁移的最终命运。调节性T细胞（Tregs）在CRC进展中的作用仍有争议。目前，研究人员主要关注Tregs通过控制免疫反应促进或抑制癌症的作用；然而，Tregs和CRC细胞之间的直接相互作用较少受到关注。

越来越多的证据表明，癌症干细胞（CSC）失调在CRC的生长和转移中起着至关重要的作用。CSCs是一种具有干细胞特征的肿瘤细胞，可以自我更新和分化，导致肿瘤发展、治疗耐药、转移和复发。CSCs通常是由于许多遗传改变而形成的。许多独特的遗传变化已被发现为激活原癌基因或灭活肿瘤抑制基因。癌基因和抑癌基因在肿瘤进展中经常被赋予不同的功能。然而，这些基因与肿瘤干性和进展之间的联系仍然未知。

所有肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员都发挥促炎作用，这部分是由转录因子NF-κB介导的。TNF受体超家族成员11a（RANK）及其配体TNF超家族成员11（TNFRSF11，RANKL）也与癌症有关。RANKL/RANK信号转导已被证明会导致人上皮癌细胞和黑色素瘤细胞的迁移，并且已经在乳腺上皮细胞和前列腺上皮细胞中进行了检查。既往研究表明，RANKL/RANK信号转导可促进CRC转移。然而，RANKL/RANK信号转导维持CRC干性并促进转移的具体机制仍不清楚。

研究发现

研究人员检查了CRC样本，发现与附近的正常组织相比，CRC组织中的RANKL/RANK升高。较高的RANKL/RANK表达与较差的生存率相关。此外，RANKL主要由调节性T细胞（Tregs）产生，这些T细胞能够促进CRC的进展。RANK的过表达或RANKL的添加显著增加了CRC细胞的干性和迁移性。此外，RANKL/RANK信号转导刺激CRC细胞产生C-C基序趋化因子配体20（CCL20），导致Treg募集并促进肿瘤干性和恶性进展。该募集过程是通过CCL20-CCR6相互作用完成的，证明了CRC细胞和免疫细胞之间的联系。研究发现表明RANKL/RANK在结直肠癌进展中起重要作用，为结直肠癌的预防和治疗提供了潜在的靶点。