【Nature子刊】开启癌症治疗新篇章！华西药学院秦勇团队揭示生物碱环巴胺的创新合成方法！

2024年6月22日，四川大学华西药学院秦勇团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Divergent and gram-scale syntheses of (–)-veratramine and (–)-cyclopamine”的研究论文。藓曲明和环巴胺是异甾体生物碱中最具代表性的两种成员，也是农业和药物化学中有价值的分子。这些化合物的植物提取，受到供应不确定的影响，本研究提供了迄今为止最有效和最多样化的合成方法。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49748-2

研究背景

01

等甾体生物碱（ISA，例如，1-7;无花果。）是来自Veratrum属和Fritillaria属植物的特征化学成分。在结构上，ISA具有共同的C-nor-D-homo类固醇骨架，可分为3种结构类型（即藜芦曲明、杰瓦宁和塞瓦宁）。这些独特的分子表现出各种生物活性，包括显著的镇痛、抗癌、镇咳和杀虫作用。特别是藜芦曲胺类生物碱的代表性成员藜芦曲胺，在中国已被用作商业化的生物农药。此外，杰瓦宁生物碱环巴胺被鉴定为Hedgehog信号通路的有效抑制剂，这促成了一类新型癌症疗法的发展。值得注意的是，patidegib[SGT-610，以前称为saridegib（IPI-926）]，目前正处于治疗基底细胞痣综合征（Gorlin 综合征）的III期临床试验中。

背景和研究概要

研究进展

02

ISA的化学和生物学意义，使它们成为合成物质中有吸引力的目标。到目前为止，全球化学家已经合成了7种ISA。具体来说，1967年，Johnson和Masamune开创性地完成了藜芦曲敏的全合成。1968年，Kutney等人发表了一种34步的合成方法。2023年，Baran团队公开了从Wieland-Miescher酮开始的环巴胺的收敛全合成，分16个步骤（最长线性序列，LLS）和22个总步骤。在这项工作之后，Gao及其同事立即完成了13步（LLS，共23步）中，11步的藜芦曲明的合成，以及环巴胺的8步中的继合成。总的来说，所有先前的合成都提供了来自市面上销售的材料：藓芦曲明和杰瓦宁型ISA。其总步骤超过22-47个，以毫克（mg）为单位。尽管取得了这些进展，但对这两种类型的创新合成，仍然非常可取。本研究报告了藜芦胺和环巴胺的发散、高效和克级合成，分 13 步（LLS，共 15 个步骤）与廉价的 DHEA（10 个，约 0.25 美元/克）。

环巴胺的合成，是按照类似的还原偶联/双环化的策略完成。在完成藜芦曲明和环巴胺的合成后，团队进一步研究了含有C17-OH的类固醇二醇的关键仿生重排的通用性，以访问C-nor-D-homo类固醇。该方法与甲硅烷基醚、叔胺、环氧化物、烯酮和叔醇相容。来自不同类固醇骨架的底物也适用于该方案。该方案以良好的效率，提供重排产物（73%产率）和（82%产率）。此外，团队还研究了C17位的不同取代基。结果，乙烯基、氰基和吡啶基，被证明是可行的单元，52-73%的产率形成，已证明了这一点。这种仿生重排能够在简单、温和的反应条件下，产生不同的C-nor-D-homo类固醇。特别是，在此过程中，形成了环氧树脂官能团，可用于各种转化。

本研究对藜芦曲明和环巴胺的逆合成分析如下。在结构上，靶C-去甲-D-同类固醇生物碱，和具有哌啶F环方面是共同的。但是，前者具有断开的E环和芳香族D环，而后者在具有螺四氢呋喃E环方面，有所不同。团队设想在后期通过亚胺和醛的还原偶联/环化序列，组装F环。值得注意的是，通过亚胺和醛之间的还原偶联，可以采用相同的策略，同时建立E/F环，然后，进行中间体的双环化。高级中间体，将通过仿生1,2-烷基，16位位移形成，以构建C-nor-D-homo类固醇框架。最后，可以通过C12氧化制备，以及DHEA的C17添加 。

为了研究DNA损伤反应的代谢特征，团队结合了蛋白质组学和非靶向代谢组学分析，对接受铂类新辅助化疗（NAC）的患者的术后胃癌标本进行了分析。

团队对藜芦曲明和环巴胺的逆合成分析如下图所示。环巴胺的合成，是按照类似的还原偶联/双环化策略完成的。

a.制备具有C-nor-D-homo类固醇核心的高级中间体。b.通过还原偶联/环化构建F环，通过还原偶联/双环化构建E/F环。

研究结论

03

迄今为止最有效和最多样化的合成方法，是从市面上销售的低价和经济原料中，提取藜芦胺（13步LLS，11%总产率OY；15个总步骤，6.3%OY）和环巴胺（13步LLS，6.2%OY；15个总步骤，3.6%OY）。本研究通过在克级上执行所有步骤，来证明合成路线的实用性。目前的高效合成，战略性地依赖于1,2-烷基位移形成C-nor-D-homo类固醇核心，环氧部分发散转化为芳烃和共轭二烯，以及立体选择性还原偶联/（双）环化序列来构建（E）/F环体系。值得注意的是，仿生重排方法可以耐受不同的类固醇结构和功能。该方法与氮杂环单元的后期结构相结合，将有助于获得不同的衍生物。此外，虽然目前几乎所有类固醇药物的工业生产，都依赖于半合成，但本研究再次证明了，该方法如何加速复杂和生物活性类固醇的制备。